EL PRIMER CASO DE FEOCROMOCITOMA.

Alejandro Román-Gonzáléz1, Carlos Alfonso Builes-Barrera2, Johnayro Gutiérrez3

1Médico Internista y Endocrinólogo. Universidad de Antioquia. Hospital Universitario San Vicente Fundación.
2Médico especialista en Endocrinología. Endocrinólogo deAdultos Hospital Universitario San Vicente Fundación. Docente
de la sección de Endocrinología de la Universidad de Antioquia.Miembro de Número Asociación Colombiana de Endocrinología,Diabetes y Metabolismo.
3Médico Internista y Endocrinólogo. Universidad de Antioquia. Hospital Pablo Tobón Uribe, Docente Servicio de Endocrinología y Metabolismo, Universidad de Antioquia. Medellín (Colombia).

Correspondencia:
Dr. Alejandro Román-González
Dirección electrónica: alejoroman@gmail.com
Fecha de recepción: 13/01/2016
Fecha de aceptación: 1/02/2016

Resumen
El feocromocitoma y el paraganglioma son tumores neuroendocrinos derivados de las células cromafines. El feocromocitoma está ubicado en la médula suprarrenal y el paraganglioma en los paraganglios. Esta enfermedad tiene un componente genético importante. Se considera infrecuente. En este artículo se presenta la historia del primer paciente reportado con feocromocitoma. Se trata de una mujer de 18 años alemana con palpitaciones, taquicardia, retinopatía hipertensiva, constipación y crisis de pánico que falleció en el Hospital de Friburgo de Brisgovia, en Alemania. La autopsia demostró la presencia de tumores adrenales bilaterales, 120 años después se confirmó la presencia de mutaciones en el proto-oncogen RET y los familiares de la paciente tenían feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides. El primer caso conocido de feocromocitoma fue bilateral y secundario a una neoplasia endocrina múltiple tipo 2.
Palabras clave
Feocromocitoma, paraganglioma, metanefrinas, neoplasia endocrina múltiple.

Abstract

Pheochromocytoma and paraganglioma are neuroendocrine tumors arising from chromafin cells. Pheochromocytoma is located in the adrenal medulla and paraganglioma are located in the paraganglioma. This disease has a strong genetic component. It is a very rare disease. In this manuscript, the history of the first known report of pheochromocytoma is presented. An18-year-old woman from Germany presents with palpitations, tachycardia, hypertensive retinopathy, constipation and panic attacks. The patient died at the Freiburg Hospital in Germany. The autopsy showed the presence of bilateral adrenal tumor. A mutation in the proto-oncogen RET was demonstrated 120 years later. Relatives of the patient had pheochromocytoma and medullary thyroid carcinoma. The first known case of pheochromocytoma had bilateral disease secondary to multiple endocrine neoplasia type 2.
Keywords
Pheochromocytoma, paraganglioma, metanephrines, multiple endocrine neoplasia.

Introducción
El feocromocitoma es un tumor derivado de las células cromafines neuroendocrinas de la médula suprarrenal(1)  y como tal es capaz de producir no solamente catecolaminas sino otras hormonas como ACTH o PTHrp. El paraganglioma es un tumor similar pero localizado en los paraganglios(1). El término previo feocromocitoma extra-adrenal no es correcto por las implicaciones clínicas que tiene la localización extra- adrenal. En particular, el paraganglioma es un predictor clínico de metástasis, situación que no ocurre con el feocromocitoma(2). Esta enfermedad es infrecuente y muchos clínicos no llegan nunca a conocer un paciente con este diagnóstico. En nuestro medio, la mayoría de publicaciones son reportes de caso(3). El feocromocitoma y el paraganglioma tienen una carga genética importante, tanto que hasta el 50% de ellos tienen un alteración genética somática o germinal que explica la génesis del mismo(4).
El término feocromocitoma fue acuñado en 1912 por Ludwig Pick, un patólogo alemán, y proviene de las palabras griegas phaios (“oscura”), croma (“color”) y cytoma (“tumor”)”(5), Este término refleja la coloración oscura que toma este tumor cuando es expuesto a sales de ácido crómico. Sin embargo, este no fue el primer caso descrito de feocromocitoma. En el año 2006 se hizo honor al primer reporte conocido de esta enfermedad en el Primer Simposio Internacional de Feocromocitoma(6) y en este manuscrito se presenta la historia de este primer caso y el hallazgo de su etiología un siglo después.

Primer reporte conocido
El primer caso de feocromocitoma fue descrito en 1886 por Felix Frankel originalmente en alemán(7). Años después fue traducido al inglés y presentando como un Clásico en Oncología en 1984 en la revista CA: a Cancer Journal for Clinicians(8). En el caso reportado, una paciente llamada Minna Roll, alemana, consultó al hospital de Friburgo (Freiburg, en alemán) de Brisgovia (figura 1). La paciente tenía 18 años y era previamente sana hasta los 17 años. Sus padres y seis hermanos eran sanos. En el invierno de 1883 inició con ataques repentinos de palpitaciones fuertes, seguidos por un fuerte vértigo y cefalea de pocos minutos de duración. Los episodios fueron más frecuentes y se asociaron con cefalea, vómito y, posteriormente, inició con constipación. Con el tiempo tuvo deterioro visual, cefaleas más intensas, vómito e incluso fiebre, todo esto obligó a que consultara al médico y requirió ser institucionalizada en el Hospital Universitario de Friburgo.
En el examen médico inicial se notó un pulso de 112 latidos por minuto, fuerte pero con la arteria un poco tensa y dura en la palpación. El examen oftalmológico demostró retinitis albuminúrica, hemorragias, exudados y papiledema consistente con una retinopatía hipertensiva grado IV. La evaluación cardiaca fue positiva para una pulsación epigástrica. La palpación tiroidea demostró un bocio considerable. Presentó varios episodios de palpitaciones intensas, cefalea, palidez, debilidad generalizada y sudoración fría. Solo se podían obtener deposiciones mediante enemas.

El pulso varió entre 112 y 180 latidos por minuto. Se trató en ese momento con digitalis, bromuro de potasio, éter y en una ocasión recibió pilocarpina que disparó una crisis de ansiedad, vómito, disnea y taquicardia. La paciente falleció 10 días después de estar hospitalizada. Se realizó una autopsia el 21 de diciembre de 1884. Se encontraron tumores adrenales bilaterales diagnosticados como sarcoma y angiosarcoma. El del lado izquierdo del tamaño de un puño y en el lado derecho de una avellana. No mencionan los hallazgos en la autopsia de la glándula tiroides. En ese reporte el Dr. Felix Frankel asume que el tumor proviene de la médula adrenal y que la masa tumoral y sus posibles secreciones asociadas sea lo que explique varios de los cambios de esta paciente. Para esa época era mucho lo que se desconocía sobre las glándulas adrenales, dado que Addison apenas había dirigido la atención a ellas en 1855 y básicamente se conocía la insuficiencia adrenal pero no las enfermedades asociadas a hiperproducción hormonal, éstas eran a la fecha desconocidas. En la figura 2 se presenta un corte de una glándula suprarrenal con un feocromocitoma y la foto macroscópica de un caso del Hospital Universitario San Vicente Fundación.

Discusión clínica del primer caso
Los síntomas del feocromocitoma son secundarios a la hipersecreción de catecolaminas y su efecto en diferentes órganos. La triada de síntomas clásicos de esta enfermedad (cefalea, diaforesis y palpitaciones) tiene pobre sensibilidad y especificidad y solo se encuentra en 30% de los pacientes(9). Entre los otros síntomas descritos están ansiedad, pánico, diaforesis, disnea, epigastralgia, dolor torácico, cefalea, náusea, vómito, palidez, palpitaciones, temblor y manos frías(10,11). La hipertensión puede ser episódica, continua o una presión arterial normal. Los ataques catecolaminérgicos son episódicos con una duración de 15 a 20 minutos y pueden presentarse varias veces al día. Pueden iniciar con una sensación de calor en cara y en tórax que progresa a palpitaciones, cefalea, temblor, palidez y diaforesis. Las manos son frías, lo mismo que los pies y puede existir fenómeno de Raynaud. Otros signos y síntomas que pueden ocurrir incluyen visión borrosa, papiledema, pérdida de peso, poliuria y polidipsia(12). Raramente se asocia con cardiomiopatía, atribuida a un exceso de catecolaminas, la cual es similar a la cardiomiopatía inducida por el estrés (Takotsubo)(13-16). Los pacientes pueden presentar edema pulmonar(17). En la tabla 1 presentamos las indicaciones clínicas para solicitar un estudio de feocromocitoma.

En este caso, la paciente presentaba la mayoría de estas manifestaciones. No se menciona la presión arterial, dado que para esa época no se encontraba en uso clínico el tensiómetro, el cual se fue desarrollando en la segunda mitad del siglo XIX con los trabajos iniciales en 1855 por Vierordt y, posteriormente, por el desarrollo del esfigmomanómetro en 1881, por Samuel Siegfried Karl Ritter von Basch hasta la medición de la presión arterial como la conocemos hoy en día, que fue desarrollada en 1905 por el Dr. Nikolai Korotkoff(18). Sin embargo, algunos de los cambios encontrados en la autopsia como hemorragias y edema pulmonar fueron atribuidos por el Dr. Felix Frankel al aumento súbito de la presión arterial durante los frecuentes episodios de vómito de la paciente.
Otro hallazgo interesante es la presencia de constipación. Este síntoma se presenta aproximadamente en el 6% de los casos de feocromocitoma(11). En este caso, la constipación de la paciente Minna Roll se puede clasificar como grado 2 con necesidad de uso regular de enemas. La constipación en estos pacientes mejora con el tratamiento del feocromocitoma pero usualmente requieren una dieta rica en fibra, uso de laxantes y estimulantes así como un consumo abundante de líquidos(11).
Un hallazgo particular de la paciente es la edad de presentación. En niños, el feocromocitoma es raro(19). Se estima que 20% de los casos ocurre en población pediátrica con un pico a los 11 años de edad y con predominio en varones. En pacientes menores de 18 años de edad se puede identificar una causa hereditaria en el 56% de los casos en estudios realizados antes del 2010.

Posiblemente hoy en día este porcentaje sea mayor con los genes descubiertos en los últimos cinco años (vide infra). En menores de 10 años, las enfermedades hereditarias explican el 70% de los casos(19). Por ende, es muy posible que este primer caso reportado de feocromocitoma tuviera una causa genética como bien se demostó años después.

Hallazgos genéticos en el primer caso
La combinación de la edad de la paciente y la presencia de un feocromocitoma bilateral es altamente sugestiva de un feocromocitoma hereditario. La presencia de una masa tiroidea sugiere la presencia de una neoplasia endocrina múltiple; sin embargo, en la autopsia de la paciente no reportan los hallazgos en tiroides. Ahora bien, también puede tratarse de una enfermedad de von Hippel Lindau o un síndrome de feocromocitoma paraganglioma familiar por mutaciones en la succinato deshidrogenasa. Todas estas hipótesis requieren confirmación genética.
Ciento veinte años después de este primer reporte, mediante una búsqueda en los familiares de la paciente, se logró determinar que se trataba de un feocromocitoma asociado a una neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) causada por una mutación en el proto-oncogen RET (Cis634Trp)(20). Este interesante hallazgo fue presentado en The New England Journal of Medicine por investigadores de la Universidad de Friburgo en Alemania, el mismo sitio donde se hospitalizó la paciente un siglo antes. Este grupo de trabajo realizó una búsqueda de los familiares de la paciente y se pudo reconstruir el familiograma. Uno de los hermanos de Minna Roll tuvo tres hijos, dos varones y una niña, los tres tuvieron feocromocitoma. El segundo varón tuvo un hijo que desarrolló feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides, lo mismo que su nieta. Todo el árbol genealógico puede observarse en la publicación inicial(20). Es de notar que estos investigadores pensaban que se trataba de una enfermedad de von Hippel-Lindau, dado que tenían casos ya conocidos de esta enfermedad en la región del Bosque Negro, de donde era originaria la paciente.
Hoy en día todos los pacientes con feocromocitoma deben tener la búsqueda de una causa genética(21), especialmente desde la disponibilidad de secuenciación genética de siguiente generación que permite evaluar en una medición única la presencia de mutaciones en todos los genes descritos a la fechas asociados a feocromocitoma o paraganglioma

Otros hitos históricos en la historia del feocromocitoma
Aunque el Dr. Ludwig Pick fue quien acuñó el término feocromocitoma, en 1896 Manasse demostró que estos tumores se tornaban oscuros con las sales de cromo. El término paraganglioma fue descrito antes que el término feocromocitoma en 1908 por Alezais y Peyron para describir los tumores de los paraganglios(6). La primera resección exitosa de un feocromocitoma fue realizada en 1926 en la Mayo Clinic en Estados Unidos por el Dr. C, H Mayo y por Roux en Suiza(6).
Otro hito histórico que disparó una serie de estudios genéticos fue el hallazgo de mutaciones en la SHDD por Baysal y colaboradores(22). Este fenómeno describía por primera vez la asociación entre una alteración genética en una vía del metabolismo y una neoplasia. Posteriormente se fueron descubriendo mutaciones en otras subunidades de la SDH y mutaciones en otros genes como el TMEM127 por el grupo de la Dra. Patricia Dahia(23), en MAX(24,25), en FH(26), en EPAS1(27) y en el descubierto más reciente por el grupo de la Dra. Mercedes Robledo en el gen MDH2 que codifica para la enzima malato deshidrogenasa(28). Esta pléyade de mutaciones genéticas hace que hoy en día el 50% de los feocromocitomas y paragangliomas sean causados por un evento genético (somático o germinal)(21).

Perspectivas futuras
El feocromocitoma y los paragangliomas son enfermedades complejas y solo unos pocos centros tienen experiencia suficiente en estas entidades por su baja frecuencia de presentación. Actualmente, la Universidad de Antioquia se encuentra realizando un estudio sobre feocromocitoma en los dos hospitales universitarios de cuarto nivel de Medellín (Hospital Universitario San Vicente Fundación y Hospital Pablo Tobón Uribe) y se planea luego presentar los resultados a la comunidad médica y especialmente a los endocrinólogos e internistas de Colombia para conformar el registro nacional de esta enfermedad.
Por otro lado, un reto enorme en el manejo de esta enfermedad es el feocromocitoma maligno, definido por la presencia de metástasis(29). En el MD Anderson, la experiencia del Dr. Camilo Jiménez, experto mundial en feocromocitoma maligno(1) estima en un 17% la frecuencia de feocromocitomas malignos(2).
La medicina basada en la evidencia dicta que el mejor nivel de evidencia proviene de metanálisis y los estudios clínicos controlados. En una enfermedad rara es difícil realizar estudios controlados con placebo, pero el esfuerzo realizado por el Dr. Camilo Jiménez en este sentido es descomunal y posiblemente cambie el paradigma de tratamiento del feocromocitoma y el paraganglioma maligno. Actualmente se encuentra realizando estudios para esta enfermedad con cabozantinib (Cabozantinib for Malignant Pheochromocytoma NCT02302833 clinicaltriasl. gov), un inhibidor de tirosina cinasa, para pacientes con feocromocitoma y paraganglioma maligno en progresión. El desenlace primario de este estudio es la tasa de respuesta total evaluada por Recist 1.1. El segundo estudio que se está realizando es con Azedra (A Study Evaluating Ultratrace Iobenguane I 131 (MIBG) in Patients With Malignant Pheochromocytoma/ Paraganglioma NCT00874614 clinicaltrials.gov) en pacientes con feocromocitoma maligno en recaída o refractarios a otra terapia que tengan positividad en un estudio nuclear con meta-yodo bencil guanidina. Los resultados preliminares fueron presentados en ENDO 2015, en San Diego, California(30). Otros centros, como el Gustav Roussy, están realizando estudios con sunitinib y axatinib para esta enfermedad.

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