Resumen
Introducción: la obesidad se ha asociado con mayor densidad mineral ósea (DMO), sin embargo, recientes estudios reportan que pudiese conllevar incremento de la resorción ósea y, por ende, mayor riesgo de fractura.Metodología: estudio de corte transversal analítico en donde se incluyeron hombres entre 18 y 30 años en quienes se realizaron diversas mediciones hormonales (insulina, testosterona libre y total, IGF-1, estradiol, leptina y adiponectina), bioquímicas (PTOG-glucosa, colesterol total, cHDL, cLDL, proteína C reactiva y HOMA-IR), antropométricas y otras, como composición grasa corporal, DMO y composición mineral ósea. Se evaluaron las diferencias de las variables cuantitativas entre obesos y no obesos mediante una prueba T-student o prueba de Wilcoxon. Para evaluar la correlación de DMO con las demás variables se usó la correlación de Spearman. Finalmente, se realizó un modelo de regresión lineal para predecir la DMO.
Resultados: se incluyen 34 obesos y 35 no obesos. En el grupo de no obesos se obtuvo una media de 1,159 +/- 0,08 g/ cm2 de DMO comparado con el grupo de hombres obesos, con una media de 1,311 +/- 0,1 g/cm2 (p = 0,001). Se encontró que la DMO tiene una correlación fuerte con el contenido mineral óseo en los obesos respecto a los no obesos 3412,37 g (+/- 454,01) vs. 2575,96 g (+/-388,04), respectivamente, p <0,001. La adiponectina se correlacionó de forma negativa, aunque sin significancia en los obesos respecto a la densidad mineral ósea (r: -0,1913 y p = 0,27) y de forma débil y no significativa con los no obesos (r: 0,0074 y p = 0,96). Finalmente, se encontró que la presencia de obesidad, grasa total, contenido mineral óseo, insulina basal y HOMA-IR predicen de forma significativa la DMO en un modelo de regresión lineal.
Conclusión: la DMO y el contenido mineral óseo son más altos en individuos obesos comparados con individuos no obesos, el índice de masa corporal y variables como insulina predicen la densidad mineral ósea.
Palabras clave: obesidad, densidad ósea, densitometría.
Abstract
Introduction: Obesity has been associated with increased bone mineral density (BMD); however, recent studies report that it may lead to an increase in resorption and the risk of fracture.Materials and methods: Analytical cross-sectional study that included men between 18 and 30 years old, in whom various hormonal measurements were taken (insulin, free and total testosterone, IGF-1, estradiol, leptin and adiponectin), biochemistry (PTOG-glucose, total cholesterol, HDL-C, LDL-C, RCP and HOMA-IR), anthropometric and others as body fat composition, BMD and bone mineral composition. The differences of the quantitative variables between obese and non-obese were evaluated by means of a T-student test or Wilcoxon test. To evaluate the correlation of BMD with the other variables, the Spearman correlation was used. Finally, a linear regression model is performed to predict BMD.
Results: This study included 34 obese and 35 non-obese individuals. In the non-obese group, an average of 1159 g (+/-0.08 g/cm2 ) of BMD was obtained compared to the group of obese men, with a mean of 1.311 g (+/-0.1 g/cm2 ) p = 0.001. It was found that BMD has a strong correlation with bone mineral content in the non-obese and moderate in the obese group. Adiponectin was negatively and moderately correlated in the obese group and weakly in the non-obese group. Finally, it was found that the presence of obesity, total fat, bone mineral content, basal insulin and HOMA-IR, significantly predict BMD in a linear regression model.
Conclusion: Both, BMD and bone mineral, content are higher in obese individuals compared to non-obese individuals, body mass index and variables such as insulin predict bone mineral density.
Key words: obesity, bone density, densitometry.
Introducción
La obesidad, entendida como un desequilibrio energético entre el consumo y el gasto de calorías, es una epidemia mundial(1). Es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares, lo que la convierte en un problema de salud pública(2). Según la Encuesta Nacional de Situación Nutricional de Colombia (ENSIN) realizada en 2015, uno de cada tres jóvenes tiene sobrepeso (37,7%), mientras que uno de cada cinco jóvenes es obeso, para un total de 56,4% de individuos con obesidad o sobrepeso(3). La Organización Mundial de la Salud (OMS) define obesidad como un índice de masa corporal (IMC) igual o mayor de 30 kg/m2 (4).Recientemente, se ha relacionado la obesidad con alteraciones de la densidad mineral ósea (DMO), lo que evidencia una asociación directa entre el metabolismo óseo y el tejido adiposo(5). El tejido óseo y el tejido adiposo comparten una línea celular progenitora, cuya diferenciación dependerá del factor de transcripción que se active. En presencia de RUNX2, las células mesenquimales pluripotenciales se diferenciarán en preosteoblastos, mientras que, si hay expresión de C/EBPα y PPARγ se dará origen a adipoblastos(6).
Algunos autores plantean que en ambientes inflamatorios (característico de individuos obesos) se produce una alteración en la diferenciación celular, la cual causa incremento en la resorción ósea. Adicionalmente, se ha planteado que en individuos obesos hay menor biodisponibilidad de vitamina D, debido a que esta es secuestrada por el tejido adiposo(7, 8). Por otro lado, se ha descrito a la obesidad como un factor protector para la pérdida de resistencia ósea, ya que esta genera un estímulo mecánico sobre el hueso y, por tanto, promueve cambios hormonales que estimulan la proliferación y disminución en la apoptosis de los osteoblastos, lo que aumenta la fuerza del hueso(9, 10).
A continuación, se describen variables hormonales y bioquímicas asociadas con la densidad mineral ósea en hombres jóvenes sin diabetes obesos y no obesos, correlacionando los hallazgos con diferentes medidas antropométricas.
Materiales y métodos
Estudio de corte transversal analítico. Se incluyeron adultos hombres entre 18 y 31 años de edad, estudiantes de la Universidad Nacional de Colombia, con IMC ≥30 kg/m2 o ≤25 kg/m2 , lo que define a un grupo de obesos y otro de no obesos, respectivamente. Se excluyeron individuos con antecedente de diabetes mellitus, cirugía metabólica, enfermedad crónica de cualquier etiología y consumo regular de medicamentos en el último año. La muestra fue recolectada durante el año 2015. El tamaño de la muestra se realizó por conveniencia.A todos los participantes se les realizó historia clínica, valoración nutricional, examen físico, valoración paraclínica y mediciones antropométricas. En muestras de sangre venosa se realizó medición de leptina, testosterona, insulina basal, proteína C reactiva, estradiol y somatomedina C. Todas las muestras fueron tomadas dos veces, siendo el valor reportado la media de las dos mediciones. Se realizó prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG-glucosa) y se calculó el índice de resistencia a la insulina (HOMA-IR) por el método de Matthews. Se evaluó la composición corporal total mediante absorciometría de energía dual de rayos X (DXA, Dual-Energy Xray Absorptiometry).
Para el análisis de los datos se aplicó la prueba T-Student para las variables con distribución normal y la prueba del signo de Wilcoxon para las variables sin distribución normal. Para evaluar la correlación entre la DMO y las diferentes variables se utilizó la prueba de Spearman. Los resultados fueron considerados estadísticamente significativos en todos los análisis con un valor de p <0,05.
Finalmente, se realizó un modelo de regresión linear múltiple con selección de variables por utilidad por el método Forward, donde se incluyeron variables que se han asociado con densidad mineral ósea en la literatura.
El protocolo de este estudio está enmarcado en el proyecto “Identificación de potenciales blancos terapéuticos para la obesidad humana mediante el análisis del transcriptoma de estómago e íleon de rata”, el cual fue aprobado por el departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación - Colciencias, en la convocatoria 675-2014 bajo el código 1101165740394 y el cual fue aceptado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia. Los procedimientos fueron explicados y ejecutados tras la autorización de los participantes a través de la firma de un consentimiento informado.
Resultados
Las características antropométricas, bioquímicas y clínicas de la población se describen en la tabla 1. Se reclutaron 109 individuos, de los cuales, luego de aplicar criterios de inclusión y exclusión, se obtuvo una población total de estudio de 69 participantes: 34 (49,2%) obesos y 35 (50,7%) no obesos, sin diferencias en sus características demográficas. La media de edad para el grupo de individuos obesos fue 23,6 años y de 23,2 años para el grupo de no obesos (p >0,05). La talla media para el grupo de obesos y no obesos fue de 1,75 y 1,74 metros, respectivamente (p = 0,463). Respecto a las evaluaciones bioquímicas, la media de niveles de estradiol fue de 38,12 pg/mL (23-61,3) en el grupo de obesos y de 36,68 pg/ mL (27,1-51,3) en el de no obesos (p = 0,25); de IGF-1 fue de 368,2 ng/mL (218-477) y 335,61 ng/mL (126-489) (p = 0,08) en obesos y no obesos, respectivamente; y de glucemia basal de 82,31 mg/dL en obesos y de 88,68 mg/dL en no obesos (p = 0,001). Las otras variables bioquímicas descritas en la tabla 1 tuvieron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (p <0,001).La densidad mineral ósea se correlacionó positiva y significativamente con el peso, el porcentaje de grasa corporal, el porcentaje de masa magra, el contenido mineral óseo total, la insulina basal, la HOMA-IR, la leptina y el estradiol (figura 1 a 8) y, sin significancia estadística para la variable IGF-1 (figura 9). En cuanto a la correlación de la densidad mineral ósea entre obesos y no obesos, con la proteína C-reactiva se evidenció una media de 4 mg/dL para el grupo de obesos (2,1-5,9) (figura 10) y de 0,6 mg/dL para el grupo de no obesos (figura 11) (0,2-1,25).
Tabla 1. Características antropométricas, clínicas, bioquímicas y hormonales del grupo de obesos y no obesos
HOMA-IR: homeostasis model assessment - insulin resistance; IMC: índice de masa corporal; PCR: Proteína C-reactiva reactiva. † Un valor de p <0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Figura 1. Densidad mineral ósea comparada con el peso (kg) |
Figura 2. Densidad mineral ósea comparada con la grasa corporal total (%) |
Figura 3. Densidad mineral ósea comparada con la masa magra total (g) |
Figura 4. Densidad mineral ósea comparada con el contenido mineral óseo total (g) |
Figura 5. Densidad mineral ósea comparada con la insulina basal |
Figura 6. Densidad mineral ósea comparada con HOMA-IR |
Figura 7. Densidad mineral ósea comparada con la leptina (ng/mL) |
Figura 8. Densidad mineral ósea comparada con el estradiol por quimioluminiscencia (pg/mL) |
Figura 9. Densidad mineral ósea comparada con IGF-1 (ng/mL) |
Figura 10. Densidad mineral ósea comparada con la PCR ultrasensible (mg/dL) en obesos |
Figura 11. Densidad mineral ósea comparada con la PCR ultrasensible (mg/dL) en no obesos |
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En las tablas 2 y 3 se puede observar la correlación existente entre las distintas variables evaluadas en este estudio y la densidad mineral ósea de manera independiente en el grupo de individuos obesos y en el grupo de individuos no obesos.
Tabla 2. Correlación de densidad mineral ósea en grupo de individuos sanos
Tabla 3. Correlación de densidad mineral ósea en grupo de individuos obesos
Resultados en la aplicación del modelo de regresión
La variable respuesta es la densidad mineral ósea total. Esta es una variable cuantitativa continua con distribución no normal según la prueba de normalidad que se realizó. Luego, se efectuó un modelo lineal generalizado (regresión con función enlace gamma identidad). Las variables que ajustaron mejor el modelo por el coeficiente de AIC (akaike: coeficiente que indica por medio de un valor el ajuste del modelo por la cantidad de variables que se introducen a él) por método Forward, fueron:Desviación nula: 0,592691 a los 68 grados de libertad
Desviación residual: 0,076016 a los 62 grados de libertad
AIC: -229,6
Se realizó la verificación diagnóstica del modelo. A continuación, se muestra el gráfico de pacientes influyentes o atípicos dentro del modelo mediante la distancia de Cook (distancia que hay entre los datos registrados de los pacientes).
Se evidencia que los individuos 25, 38, 41 y 59 (pacientes PS40, PP03, PP07, PP28) presentan un comportamiento diferente respecto al comportamiento dado por las medidas evaluadas de los demás pacientes.
Se realizó la regresión sin estos datos atípicos y se observaron cambios significativos en cuanto a la desviación de la variable respuesta predicha, la desviación de los residuales y el AIC. Los respectivos cambios en el modelo se observan a continuación:
Desviación nula: 0,551545 a los 64 grados de libertad
Desviación residual: 0,044145 a los 58 grados de libertad
AIC: -246,99
En general, se puede evidenciar que el modelo se ajusta bien a los datos, ya que los valores siempre se mantienen dentro de las bandas de confianza estimadas.
Discusión
La muestra de sujetos seleccionados para el estudio se realizó buscando homogeneidad de la edad y la talla. Los hallazgos presentados en esta investigación en cuanto a la relación de la DMO y la obesidad son consistentes con resultados previamente publicados por otros grupos de investigación. El metaanálisis desarrollado por Dolan y colaboradores evidenció una correlación positiva entre la masa adiposa absoluta y la DMO; sin embargo, al discriminar por sexo, esta asociación solo fue consistente para el subgrupo de mujeres(11). Del mismo modo, Maïmoun y colaboradores reportaron una mayor DMO en el grupo de pacientes obesos frente a pacientes con peso normal(12).Dentro de las medidas bioquímicas analizadas, en el grupo de jóvenes obesos se encontraron mayores niveles de proteína C reactiva, leptina, insulina basal y HOMA-IR, en contraste con menores niveles de testosterona (libre y total) y adiponectina. Estos hallazgos concuerdan con lo descrito previamente en un estudio(13).
Los resultados presentados evidencian una correlación positiva entre los niveles de leptina y la DMO en pacientes obesos vs. no obesos 25,03 (17,43-32,65) y 7,29 (6,69-7,93), respectivamente. La leptina es una hormona involucrada en la supresión del apetito a nivel central, sin embargo, dichos niveles se encuentran incrementados en la población obesa dado que existe resistencia a la misma(14). Diferentes estudios se han llevado a cabo para evaluar la relación de esta variable bioquímica y la DMO. Bartell y colaboradores reportaron incremento en la DMO en ratones ob/ob (deficientes de leptina) luego de la administración intraventricular cerebral de leptina(15). Se ha mostrado que la leptina estimula la remodelación y formación ósea a nivel periférico y central, no obstante, esto no fue evidente en el estudio de Morberg y colaboradores, donde, por el contrario, se observó una relación inversa entre los niveles de leptina y la DMO(16, 17). La adiponectina es también una adipocina, implicada en la homeostasis de la glucosa y se han documentado niveles bajos en obesos que, para este estudio, se vio representado en ese grupo de individuos(18). Múltiples investigaciones se han realizado sobre el papel de la adiponectina en el metabolismo óseo, con resultados controversiales, sin embargo, tendiente a apoyar la teoría que describe a la adiponectina como activador de la resorción ósea que para paciente obesos, al encontrarse baja, puede explicar el incremento de su DMO(19, 20).
Dentro de las características de la población con obesidad se han descrito niveles de insulina elevados, así como resistencia a la misma. Botolin y colaboradores demostraron pérdida de hueso trabecular y aumento de la adiposidad de la médula ósea en ratones con diabetes mellitus insulinodependientes(21). Por otra parte, se ha observado que la señalización del receptor de la insulina en osteoblastos controla el desarrollo de los mismos y favorece la expresión de la osteocalcina, molécula inhibidora de la diferenciación de osteoclastos y sensibilizadora de la insulina(22). Por nuestra parte, encontramos mayor densidad mineral ósea y contenido mineral óseo en sujetos obesos en contraste con sujetos delgados, así como una correlación positiva entre los niveles de leptina e insulina de sujetos obesos con la densidad mineral ósea. Por otra parte, encontramos niveles más bajos de adiponectina en individuos obesos que, al ser una hormona proveniente de la familia del factor de necrosis tumoral, esta se ha asociado de manera negativa con la densidad mineral ósea.
En este estudio se encontraron niveles bajos de testosterona y altos de estradiol en el grupo de individuos obesos en comparación con el grupo de individuos no obesos. Estas hormonas sexuales se han visto relacionadas con aumento en la DMO(13). No obstante, la influencia del estradiol sobre la DMO ha demostrado que desempeña un papel protagónico y, adicionalmente, el nivel reducido de testosterona en pacientes obesos puede explicarse por su aromatización en el tejido adiposo, lo que aumenta de esta manera los niveles de estradiol(23).
Como limitaciones en el presente trabajo se encuentra la selección de muestra por conveniencia y un tamaño de muestra bajo, lo que abre las puertas a la necesidad de realizar estudios más grandes para lograr mejor caracterización de la población colombiana. Al ser un estudio transversal se pueden describir asociaciones entre las variables estudiadas, sin embargo, se requieren diferentes diseños de estudio para demostrar causalidad.