Nuevos
tratamientos médicos para el cáncer
medular de tiroides
New
therapies for medullary thyroid carcinoma
Román-González
A1, 2, Mejía S3
, Zapata M3, 4.

1
Médico Internista Endocrinólogo. Servicio de Endocrinología
y Metabolismo, Hospital Universitario San Vicente Fundación.
Medellín, Colombia.
2 Profesor de endocrinología, Sección de Endocrinología y Diabetes,
Departamento de Medicina Interna, Universidad de Antioquia.
Medellín, Colombia.
3 Médico Internista Oncologo Servicio de Oncología, Hospital
Universitario San Vicente Fundación. Medellín, Colombia.
4. Profesor Oncología, Universidad de Antioquia
Autor de
correspondencia: Alejandro
Román-González
Correo
electrónico:
alejoroman@gmail.com
Fecha
de recepción: 29/04/2019
Fecha de
aceptación: 30/10/2019

Resumen
Los pacientes con cáncer medular de
tiroides avanzado
tienen pocas opciones de tratamiento; las únicas terapias
aceptadas a la fecha son el vandetanib y el cabozantinib. Sin
embargo, al ser inhibidores multiquinasa tienen efectos adversos
importantes, que pueden limitar su uso clínico. Con el
vandetanib la prolongación del QT puede producir arritmias
y requiere un uso cauteloso de medicamentos concomitantes.
Con el cabozantinib, aparte de la hipertensión y el síndrome
mano-pie, pueden aparecer fistulas y perforación gastrointestinal con
riesgo de sangrado.
Las alteraciones genéticas del
proto-oncogén RET no solo
están implicadas en el cáncer medular de tiroides, sino en
otros tipos de cáncer, como el de pulmón. La inhibición específica del
RET con los medicamentos LOXO-292 y BLU-677 es segura y no afecta otras
tirosina quinasa. Por ende, su uso clínico
parece ser prometedor, dado que tienen una buena respuesta
clínica; además, tienen efectos adversos menos frecuentes y
graves que los inhibidores de tirosina quinasa actuales.
Palabras clave: cáncer medular de tiroides,
proteínas
proto-oncogénicas c-ret, LOXO-292, BLU-667, cabozantinib,
vandetanib.
Abstract
Patients
with advanced medullar thyroid
carcinoma have
limited options. Current approved therapies for this cancer are
vandetanib and cabozantinib. However, the non-specific inhibition
produces side effects limiting its use in clinical practice.
For example, vandetanib may prolongate QT and in rare cases
trigger ventricular arrhythmias. Cabozantinib may be associated with
hypertension, hand-and-foot syndrome, fistula and gastrointestinal
perforation with bleeding.
RET alterations are associated with medullary thyroid carcinoma as well
as other types of cancer such as lung cancer. Specific inhibition of
this tyrosine kinase by LOXO-292 y BLU-677 is
safe and limited only to RET, without inhibition of other tyrosine
kinases. Therefore, its clinical use is promising given its excellent
clinical responses and infrequent side effects compared to available
tyrosine kinase inhibitors.
Key
words: medullary
thyroid carcinoma, c-ret proto-oncogene proteins, LOXO-292, BLU-667,
cabozantinib, vandetanib.
Introducción
El cáncer medular de tiroides
(CMT)(1) es un tumor neuroendocrino que
se deriva de las células parafoliculares o células C de la tiroides,
las cuales se encargan de la producción
de calcitonina(2); y corresponde al 1 %-2 % de las neoplasias
tiroideas(3). Sin embargo, en nuestro medio son pocos los datos
conocidos de esta enfermedad, dado que la totalidad de los estudios son
dedicados a la epidemiología del cáncer de tiroides.
Por ejemplo, en Manizales se hizo
un seguimiento a 544
pacientes con cáncer de tiroides, de los cuales 1,3 % (n = 7)
correspondían a CMT. La mayoría de los casos fueron esporádicos; se
presentaron dos casos de cáncer medular familiar y
uno de neoplasia endocrina múltiple tipo 2B (MEN 2B). La supervivencia
a 5 años fue de 70 %(4). En Popayán se analizaron
pacientes con diagnóstico de cáncer de tiroides entre 2004 y
2013. De los 205 pacientes, solo 2 de ellos (0.975 %) correspondían a
CMT, ambas mujeres(5).
En Bogotá se estudiaron 501
pacientes con cáncer de tiroides entre 1997
y 2012, de los cuales solo 13 (2,6 %) presentaban CMT(6). En
Bucaramanga entre 2001 y 2013 se encontraron 268 pacientes con cáncer
de tiroides, de los cuales 5
tenían CMT(7). El estudio multicéntrico más grande en Colombia evaluó
1096 pacientes con cáncer de tiroides, en el cual se
encontraron 19 casos de CMT (1,7 %)(8).
La mayoría del CMT es esporádico; es decir, no tiene una
mutación por línea germinal. Sin embargo, hasta el 25 % de
los pacientes pueden tener como causa del CMT una neoplasia
endocrina múltiple tipo 2 por mutaciones en el proto-oncogén
RET(9).
La mayoría de los pacientes con
esta enfermedad se benefician del
manejo quirúrgico; y cuando el tumor es localizado, existe una
oportunidad de lograr la curación del paciente.
No obstante, la mayoría de los pacientes se diagnostican en
estadios tardíos o con enfermedad avanzada e irresecable. En
estos casos, el uso de inhibidores de tirosina quinasa puede
tener utilidad clínica(10), dado que la mayoría de estos tienen
una inhibición no específica; pero los efectos adversos pueden
limitar estas terapias.
Adicionalmente, los pacientes
pueden progresar a las terapias
establecidas. Es por ello por lo que se necesitan medicamentos más
seguros y potentes en cáncer medular de tiroides.
Enfocarse en el RET, como un blanco de tratamiento, emerge
como una opción terapéutica prometedora, teóricamente con
diferente perfil de seguridad. En esta revisión se presenta la
evidencia en construcción de los inhibidores de RET LOXO292 y BLU-667
para cáncer medular de tiroides.
Proto-oncogén RET
RET, del inglés re-arranged during
transfection, es un
proto-oncogén que codifica una proteína tirosina quinasa(11).
Está localizado en el cromosoma 10q11.2 y está involucrado
directamente en la patogénesis del carcinoma medular de tiroides(11).
Casi todos los pacientes con CMT hereditario (neoplasia endocrina
múltiple tipo 2A y 2B) y 50 %-60 % de los
casos esporádicos presentan mutaciones somáticas en el RET.
Este gen fue descubierto por Takahashi en 1985(12) y está expresado en
células derivadas de la cresta neural. En la Figura
1 se presenta un esquema
representativo de este gen.
Las mutaciones en el proto-oncogen
RET producen una activación
constitutiva de la función quinasa de este receptor; por
consiguiente, las vías de señalización de este receptor se mantienen
activas y generan una proliferación de las células C parafoliculares de
la tiroides. La proteína RET tiene un dominio de
unión al ligando extracelular, que está compuesto de una región
tipo cadherina y un dominio altamente conservado rico en cisteína. La
región intracelular está compuesta por dos dominios
tirosina quinasa. La unión del ligando hace que el dominio rico
en cisteína facilite la dimerización del receptor y produzca
autofosforilación y activación de la tirosina quinasa y de las vías de
señalización, que incluyen RAS/RAF/MAPK, PI3K/AKT y JAK/
STAT. El RET produce neoplasias por dos mecanismos principales: por
mutaciones o por fusiones en RET(13).
Figura 1. Esquema representativo del proto-oncogén RET.
Las mutaciones germinales en
este proto-oncogén producen el síndrome de neoplasia endocrina múltiple
tipo 2A (MEN
2A) y la neoplasia endocrina múltiple tipo 2B (MEN 2B). El MEN
2A incluye CMT, hiperparatiroidismo y feocromocitoma. Se divide en: MEN
2A clásico, MEN 2A con liquen amiloidosis cutáneo,
MEN 2A con enfermedad de Hirschsprung y CMT familiar.
Las manifestaciones clínicas
dependen de los órganos
comprometidos y esto, a su vez, es dependiente de la mutación
específica. La penetrancia del CMT es del 100 %, pero es
variable en las otras manifestaciones. En términos generales,
la penetrancia de feocromocitoma es del 50 % y del hiperparatiroidismo
es del 20 %. Los porcentajes pueden variar según
la mutación que tenga el paciente y la edad de seguimiento.
A mayor seguimiento, mayor probabilidad de que se presente
una manifestación clínica. En la Tabla
1 se presentan las
diferentes manifestaciones de acuerdo con el
tipo de mutación.
El MEN 2B se asocia con CMT,
feocromocitoma, ausencia
de hiperparatiroidismo y un fenotipo característico con hábito
marfanoide(14). Es una enfermedad autosómica dominante y el
CMT de este es más agresivo en comparación con el CMT del
MEN 2A. Los tumores se presentan en edad temprana y usualmente la
cirugía no es curativa. Otras manifestaciones del MEN
2B son neuromas en mucosas, en particular en la lengua y los
labios, ganglioneuromas, deformidades esqueléticas (lordosis
y cifoescoliosis), constipación y megacolon.
Los pacientes con CMT aparentemente
esporádico tienen
mutaciones en el RET por línea germinal hasta el 7 % de los casos y de
forma somática en el 50 %-60 %(15). El RET está implicado en la
patogénesis de varios tipos de cáncer, como el papilar
de tiroides, el carcinoma no microcítico de pulmón y el cáncer
medular de tiroides(16). Otros tipos de cáncer asociados con
alteraciones en el RET, en particular fusiones del RET, son el cáncer
de colon, mama, ovarios, carcinomas de glándulas salivales,
leucemia mieloide crónica y tumores miofibroblásticos inflamatorios(11,
13, 17-20). También se han descrito fusiones en el RET en
baja frecuencia en cáncer de páncreas y tumores de Spitz(21).
Tratamiento estándar del cáncer
medular
de tiroides
Los pacientes con CMT son
diagnosticados mediante una
biopsia de un nódulo tiroideo o en la patología final luego de
una tiroidectomía. El tratamiento de esta enfermedad es mediante
cirugía con tiroidectomía total(15). La evaluación de un
paciente con sospecha o con diagnóstico confirmado incluye
una ecografía de tiroides con mapeo ganglionar, medición
de calcitonina, antígeno carcinoembrionario (ACE), prueba genética para
descartar mutaciones germinales en el RET y
siempre se debe descartar feocromocitoma antes de la cirugía,
idealmente mediante la medición de metanefrinas fraccionadas en
plasma(15, 22).
También se debe evaluar la
presencia de hiperparatiroidismo mediante la
medición del calcio y la parathormona. En algunos casos, se puede
omitir la evaluación del feocromocitoma
e hiperparatiroidismo si el paciente no tiene mutaciones en el
RET. Si el pacientes tiene elevación preoperatoria marcada de
calcitonina (>500 pg/mL) se debe incluir una tomografía contrastada
de cuello y tórax, resonancia de hígado y de esqueleto
axial. Contrario a lo que ocurre con el carcinoma diferenciado
de tiroides (papilar y folicular), las células del CMT no captan
el yodo y, por consiguiente, esta terapia no tiene efectividad en
esta enfermedad.
Tabla 1. Correlación entre las mutaciones y el fenotipo en el
síndrome de neoplasia endocrina múltiple

CMTF: carcinoma medular de tiroides familiar; MEN 2A: neoplasia
endocrina múltiple tipo 2A; MEN 2B: neoplasia endocrina múltiple tipo
2B; HSCR: enfermedad de
Hirschsprung; CLA: liquen amiloidosis cutáneo; HPT: hiperparatiroidismo
primario.
Fuente: Elaboración propia
Una vez la enfermedad está avanzada
y se han agotado las
alternativas de manejo, como radioterapia, radiocirugía, ablación con
radiofrecuencia o embolización de las metástasis,
quedan pocas opciones. En estos casos, las agencias regulatorias
aprobaron el uso de inhibidores multiquinasa, como el
cabozantinib y el vandetanib (9, 23-29). Estas terapias tienen una
toxicidad importante que debe ser manejada apropiadamente;
en el tiempo, algunos pacientes progresan a estos tratamientos o tienen
contraindicaciones para su uso apropiado.
En nuestro medio y a la fecha de
publicación de este artículo
no está disponible ninguna de estas terapias; y el vandetanib se
debe tramitar ante el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos
y Alimentos (INVIMA) para autorizar su importación
como un medicamento vital no disponible. Parte de la limitación
para el uso del vandetanib es la prolongación del QTc, lo que
contraindicaría esta terapia. Se espera que en los próximos años
tengamos disponible del cabozantinib en Colombia.
Dado que la base molecular de esta
enfermedad es la alteración en el
RET, la existencia de inhibidores de este gen puede
ser una opción más atractiva, con un uso más preciso y teóricamente con
menos efectos adversos(13, 16, 17).
BLU-667
BLU-667 es un inhibidor potente y
selectivo del RET(17).
La media de concentración inhibitoria máxima (IC50) para la
mutación RET M918T es de 0,4 nm. En cambio, respeta VEGFR con un IC50
de 35 nm. Esto indica que es un inhibidor de
RET altamente selectivo. En estudios in vitro, el BLU-667 ha
demostrado una potencia 10 veces mayor que los inhibidores
multiquinasa contra variantes del RET. Inhibe el crecimiento
en modelos xenográficos de cáncer de tiroides y de pulmón. En
pruebas en humanos, el BLU-667 ha demostrado su capacidad
para inhibir la señalización por el RET y además genera respuestas en
cáncer de tiroides y en cáncer pulmonar, al parecer,
con una toxicidad mínima.
El estudio ARROW fase I presentó
sus resultados preliminares en el 88th Annual Meeting
of the American
Thyroid Association. Es el
primer estudio en humanos con este
medicamento; y
su objetivo era probar el concepto de inhibir el RET y establecer
la dosis máxima tolerada. En este primer reporte se incluyeron
69 pacientes(30). El 94 % de estos tenían enfermedad metastásica y el
74 % habían recibido algún inhibidor multiquinasa previamente. Se
incluyeron 37 pacientes con carcinoma medular
de tiroides, 5 pacientes con carcinoma papilar de tiroides con
fusión en el RET, 23 pacientes con carcinoma no microcítico de
pulmón, 1 paciente con colangiocarcinoma con fusión en el RET
y 1 paciente con paraganglioma retroperitoneal y dos tumores
sólidos sin mutaciones en el RET.
Además, comprendía una segunda
parte de extensión,
que incluyó pacientes con cáncer medular de tiroides, cáncer
no microcítico de pulmón y otros tumores sólidos. La dosis
usada fue 400 mg vía oral cada día. El 90 % de los pacientes
con cáncer de tiroides con alteración en el RET tuvieron una
disminución en el tamaño del tumor. Se encontró 1 respuesta
completa, 46 % de respuesta parcial y 51 % de enfermedad
estable. Esto se asoció con una disminución en la calcitonina
y en el ACE.
El medicamento fue bien tolerado.
Se presentó neutropenia grado 4 en 3
pacientes (4 %). Los efectos adversos grado 3
fueron anemia (9 %), hipertensión (16 %), leucopenia (4 %),
diarrea (7 %), neutropenia (9 %) y fatiga, cefalea y aumento en
enzimas hepáticas en 1 % de los casos. A la fecha, los pacientes
de las presentaciones orales del estudio llevaban más de 15
meses de tratamiento y el 100 % de estos con respuesta continuaban con
el medicamento. Los datos de BLU-667 pueden
examinarse en detalle en el sitio web de Blueprint Medicines
(https://www.blueprintmedicines.com/pipeline/investigational-medicines/)
LOXO 292
LOXO 292 es una molécula pequeña
que inhibe el RET de
manera competitiva con el trifosfato de adenosina (ATP). Es
altamente selectivo y potente; y puede inhibir mutaciones que
predicen resistencia a otros inhibidores multiquinasa. Es activo contra
modelos de células humanas con alteraciones en el
RET, lo mismo que contra modelos de xenotrasplantes (xenografts) y modelos ortotópicos
derivados de tejidos de pacientes (PDX, por sus siglas en inglés: patient-derived
xenografts).
El estudio LIBRETO-001 –con datos
presentados en
Houston (Texas) por la doctora Lori J. Wirth en el MEN 2019:
16th
International Workshop on
Multiple Endocrine Neoplasia A
Focus on New Concepts and Treatment of Malignant Manifestations–
es un estudio fase 1 de escalamiento de dosis y evaluación de la
farmacocinética. En este se reclutaron 82 pacientes
y se evaluó una dosis de 20 mg cada día hasta una dosis de 240
mg cada 12 horas.
Este estudio permitió la inclusión
de pacientes con metástasis cerebral
(n = 8,21 %). De acuerdo con los resultados, todos los pacientes con
alteraciones en el RET tuvieron al menos
estabilidad de la enfermedad. Un paciente tuvo una respuesta
completa. Los 4 pacientes que no respondieron no tenían alteraciones en
el RET. No hubo ningún efecto adverso grado 4. Se encontró diarrea
grado 3 en el 1 % y cefalea grado 3 en el 1 %, las
cuales fueron reversibles al suspender la dosis del tratamiento.
Los eventos adversos más comunes fueron diarrea y fatiga.
La repuesta fue relativamente
rápida, incluso un paciente tuvo síndrome
de lisis tumoral. Muchos de estos pacientes
habían recibido previamente inhibidores de tirosina quinasa.
En este estudio también se incluyeron 29 pacientes con CMT.
La mutación más común fue M918T. El resultado en estos pacientes fue
muy interesante, ya que se encontró una respuesta
parcial en 59 %, respuesta completa en 2 % y enfermedad estable en 15
%. Adicionalmente, la respuesta fue relativamente
rápida en los primeros meses, lo cual estuvo asociado con una
caída importante en la calcitonina y el ACE.
También se evaluó el cfDNA en 74
pacientes con alteraciones en el RET.
En el 31 % no se encontró alteración alguna en
el RET circulante (DNA). Luego de 2 semanas se documentó
una caída importante en el cfDNA. El estudio incluyó, además,
un paciente con cáncer de tiroides anaplásico con una fusión
en el RET (CCDC6-RET), quien había sido manejado previamente con
tiroidectomía, vaciamiento bilateral de cuello, yodo
radioactivo, radiocirugía y docetaxel/doxorubicina. El paciente tenía
metástasis en el pulmón y en el sistema nervioso central. Este paciente
inició LOXO-292 160 mg cada 12 horas y
se evidenció una respuesta parcial en el ciclo 3, con una reducción
máxima tumoral del 44,8 %, la cual fue sostenida al
cuarto mes. Los datos de LOXO se pueden examinar en detalle
en el sitio web de Loxo Oncology (https://www.loxooncology.com/pipeline/ret-program).
Conclusiones
Los pacientes con cáncer medular de
tiroides avanzado tienen pocas
opciones terapéuticas. A la fecha, las únicas terapias
aceptadas son los inhibidores de tirosina quinasa vandetanib
y cabozantinib. Sin embargo, al ser inhibidores multiquinasa
tienen efectos adversos importantes que pueden limitar su
uso clínico. La inhibición específica del RET por los medicamentos
LOXO-292 y BLU-677 parece ser prometedora, dado
que tienen una buena respuesta clínica y además tienen efectos adversos
menos frecuentes y graves que los inhibidores de
tirosina quinasa actuales.
Financiación
Parte del trabajo fue financiado
por la Asociación Colombiana de
Endocrinología, Diabetes y Metabolismo.
Conflictos de interés
Los autores declaran no tener
ningún conflicto de interés.
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