https://doi.org/10.53853/encr.9.2.601

Recibido: 5 de agosto de 2020; Aceptado: 16 de marzo de 2022

GLP-1RA en el manejo de diabetes mellitus tipo 2: una validación de revisiones sistemáticas


GLP-1RA in the treatment of type 2 diabetes mellitus: An overview of systematic reviews

F. Cantor Cruz, 1* O. Gómez Gómez, 1 F. Mendivelso Duarte, 1 P. Ruiz, 2 O. Rincón Sierra, 3 E. Yama Mosquera, 4 E. Moscoso Martínez, 5 L. Bohórquez, 6 C. González, 7 J. Acevedo Peña, 1 R. Espitia Malagón, 8 D. Pinto Pinzón, 9 N. Yomayusa González, 1

Instituto Global de Excelencia Clínica (IGEC), Bogotá, Colombia Instituto Global de Excelencia Clínica (IGEC) Bogotá Colombia
Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo, Bogotá, Colombia Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo Bogotá Colombia
Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá, Colombia Universidad Militar Nueva Granada Universidad Militar Nueva Granada Bogotá Colombia
Clínica Colsanitas, Bogotá, Colombia Clínica Colsanitas Bogotá Colombia
Clínica Reina Sofia, Bogotá, Colombia Clínica Reina Sofia Bogotá Colombia
Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia Universidad Nacional de Colombia Universidad Nacional de Colombia Bogotá Colombia
Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá, Colombia Hospital Universitario San Ignacio Bogotá Colombia
EPS Sanitas, Bogotá, Colombia EPS Sanitas Bogotá Colombia
Clínica Universitaria Colombia, Bogotá, Colombia Clínica Universitaria Colombia Bogotá Colombia

Correspondencia: fcantorc@unal.edu.co

Resumen:

Contexto:

la diabetes mellitus es una enfermedad crónica grave con una prevalencia mundial del 8,5 % en mayores de 18 años, de los cuales el 90 % pertenecen al tipo 2 (DMT-2). Una opción farmacológica para su manejo son los GLP-1RA, los cuales tienen una eficacia en la reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) de entre 0,9 y 1,6 %.

Objetivo:

sintetizar la evidencia de revisiones sistemáticas sobre la seguridad de los GLP-1RA para desenlaces cardiovasculares y renales comparados con terapia estándar en pacientes adultos con DMT-2 y la efectividad reportada.

Metodología:

se realizó una búsqueda amplia y sistemática de literatura en Medline y OVID con métodos complementarios de búsqueda. La selección y la extracción de datos fue independiente y pareada, y la calidad metodológica fue evaluada con SING. Como intervención se evaluaron: liraglutida, lixisenatida, albiglutida, semaglutida, dulaglutida, exenatida, taspoglutida y efpeglenatida comparados con placebo o terapia activa.

Resultados:

diecisiete estudios fueron incluidos, los cuales agruparon 47 ensayos clínicos únicos. Los resultados muestran una tendencia en el efecto protector para los desenlaces cardiovasculares y renales, pero muy pocos muestran ser estadísticamente significativos cuando se analizan individualmente las moléculas en los estudios que también se reportan contradicciones en la dirección del efecto para algunos desenlaces cardiovasculares.

Conclusiones:

los resultados deben ser interpretados con cautela dada la variabilidad y la contradicción en la dirección del efecto en algunos casos. Su uso en la práctica clínica se sugiere esté orientado por las características basales de los pacientes y los resultados individuales de seguridad de cada molécula.

Palabras Clave:

diabetes mellitus, hospitalizado, inhibidores de dipeptidil peptidasa 4, análogos de péptido similar al glucagón tipo 1, insulina..

Abstract:

Background:

Diabetes mellitus is a serious chronic disease with a worldwide prevalence of 8.5% in people over 18 years of age, of which 90% belong to type 2; A pharmacological option for its management is GLP-1RA, which has an efficacy in reducing glycosylated hemoglobin (HbA1c) of 0.9 to 1.6%.

Purpose:

To synthesize the evidence from systematic reviews on the safety of GLP-1RA for cardiovascular and renal outcomes compared with standard therapy in adult patients with T2DM and the reported effectiveness.

Methodology:

A comprehensive and systematic literature search was performed on Medline and Ovid with complementary search methods. Data selection and extraction was independent and paired. The methodological quality was evaluated with SING. The following were evaluated as intervention: Liraglutide, Lixisenatide, Albiglutide, Semaglutide, Dulaglutide, Exenatide, Taspoglutide and Efpeglenatide compared with placebo or active therapy.

Results:

Seventeen studies were included, which grouped 47 unique clinical trials. The results show a trend in the protective effect for cardiovascular and renal outcomes, but very few analyses show to be statistically significant when the molecules are analyzed individually, also reporting contradictions in the direction of the effect for some cardiovascular outcomes.

Conclusions:

The results should be interpreted with caution given the variability and contradiction in the direction of the effect in some cases. We suggest to decide their use in clinical practice according to the baseline characteristics of the patients and the individual safety results of each molecule.

Keywords:

Diabetes Mellitus, Type 2 (MeSH), Glucagon-Like peptide-1(MeSH), Cardiovascular Risk Factor (MeSH), Renal Insufficiency (MeSH), Hypoglycemia (MeSH)..

Introducción

La diabetes mellitus es una enfermedad crónica grave con una prevalencia mundial del 8,5 % en mayores de 18 años (1) para el 2018, alcanzando 425 millones de adultos entre 20 a 79 años en 2017, según la Federación Internacional de Diabetes (2), de los cuales se estima que el 90 % pertenece al tipo 2 (DMT-2) (3).

Esta es considerada como una de las cuatro enfermedades no transmisibles que generan una mayor carga de morbimortalidad a nivel mundial, que alcanza una mortalidad de cuatro millones de muertes para el 2017, de las cuales el 43 % ocurrieron en personas menores de 70 años (4), y genera un alto impacto económico, tanto a nivel nacional como en el gasto del bolsillo de los pacientes, calculándose un gasto directo por año a nivel mundial de más de USD 827 mil millones (5).

Dentro de las complicaciones que se presentan con el curso de esta enfermedad, se encuentran:

1) Pérdida de la visión, llegando a ser moderada, severa y ceguera hasta en el 2,6 % a nivel mundial.

2) Insuficiencia renal terminal, de la cual es atribuible a la diabetes hasta el 80 % de los casos.

3) Incidentes cardiovasculares, los cuales se presentan de dos a tres veces más en esta población que en la población general.

4) Amputación de los miembros inferiores, con una incidencia de 3,5 × 1000 personas diagnosticadas con diabetes (4).

Una opción farmacológica para el manejo de la diabetes son los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1RA), los cuales son terapias basadas en incretina que buscan aumentar la respuesta de la insulina a la glucosa, ralentizar el vaciado gástrico y suprimir la secreción de glucagón, activando la secreción de glucosa hepática y aumentando la saciedad, con una eficacia demostrada en la reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre 0,9 y 1,6 % (6).

En los últimos años, ha proliferado el desarrollo de estudios primarios y las revisiones sistemáticas, con el objetivo de evaluar los efectos cardioprotectores de los GLP-1RA que han mostrado resultados contradictorios, tanto en la dirección del efecto como en su magnitud y precisión. Además de estas contradicciones, también se encuentran vacíos del conocimiento sobre el efecto del GLP-1RA en los desenlaces renales, por lo que el objetivo de nuestro estudio fue sintetizar la evidencia de revisiones sistemáticas sobre la seguridad de los GLP- 1RA para desenlaces cardiovasculares y renales comparados con terapia estándar en pacientes adultos con DMT-2 y la efectividad reportada.

Materiales y métodos

Criterios de inclusión y exclusión

Tipos de estudios. Se incluyeron revisiones sistemáticas con metaanálisis de ensayos clínicos que reportaran al menos uno de los desenlaces primarios de interés, limitando los resultados a estudios publicados en los últimos ocho años. Se excluyeron estudios con poblaciones específicas como: raza; etnia; prácticas relacionadas con la religión; revisiones con actualizaciones publicadas, en cuyo caso se incluyó únicamente la revisión más reciente; revisiones con metaanálisis en red que no tuvieran metaanálisis convencional o pareado; estudios en los que se combinaron varios medicamentos como inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPPA4), inhibidores del transportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) entre otros en el metaanálisis, y no se estratificó la información por subgrupos o específicamente para GLP-1RA.

Tipos de participantes. Se incluyeron estudios que tuvieran pacientes mayores de 18 años con diagnóstico principal de DMT-2. Se excluyeron las revisiones que incluyeran dentro de los estudios primarios pacientes con diabetes gestacional o población menor de 18 años y que no presentaran un análisis diferencial por edad.

Tipo de intervención. Se incluyeron los estudios que reportaron como intervención cualquier GLP-1RA como monoterapia o terapia combinada, independiente de dosis, frecuencia o vía de administración utilizada.

Tipo de comparador. Se incluyeron los estudios que reportaron como comparador placebo o cualquier terapia de insulina o incretina diferente a GLP-1RA, administrados como monoterapia o terapia combinada.

Desenlaces de interés. Los desenlaces primarios fueron cardiovasculares y renales. En los desenlaces cardiovasculares se incluyeron: muerte por causa cardiovascular, ataque cerebrovascular no fatal (ACV no fatal), infarto agudo de miocardio no fatal (IAM no fatal), hospitalización por falla cardiaca y el compuesto de desenlaces cardiovasculares adversos mayores (MACE III y IV). Para los desenlaces renales se incluyeron: progresión de enfermedad renal, progresión de albuminuria, reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG) < 40 % o duplicación de creatinina, necesidad de terapia de reemplazo renal (TRR) como diálisis, trasplante de riñón o TFG < 15 y muerte por causa renal. En cuanto a los desenlaces secundarios de eficacia y seguridad se incluyeron: disminución de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y disminución en la incidencia de eventos de hipoglicemia, respectivamente.

Fuentes de información y estrategia de búsqueda. La búsqueda fue comprehensiva y altamente sensible. Se utilizaron como términos clave “GLP-1” y “Diabetes mellitus tipo 2” en lenguaje controlado y libre, de acuerdo con la fuente de consulta (tabla 1). Dos bases de datos Medline (PubMed) y OVID fueron consultadas, complementándose con técnicas de bola de nieve y consulta a expertos para identificación de otros estudios adicionales. La búsqueda se realizó el 16 de noviembre del 2021 y se revisaron los estudios publicados desde el 2014 hasta esa fecha.

Tabla 1: Estrategia de búsqueda utilizada para la revisión

Fuente: elaboración propia.

Selección y extracción de datos. La selección de los estudios se realizó pareada por varios revisores y de manera independiente. La extracción fue realizada por un revisor y examinada por un segundo en una herramienta estandarizada en Microsoft Excel®. Los desacuerdos se resolvieron por consenso.

Análisis de los datos. Se realizó un análisis descriptivo de síntesis narrativa de la evidencia disponible para cada uno de los desenlaces de interés, teniendo como unidad de análisis el estimador reportado en las revisiones incluidas. También se extrajeron las definiciones para MACE, compuesto renal e hipoglicemia cuando estuvieron disponibles. Gráficamente, los resultados se agruparon en un forest plot por cada desenlace y medida del efecto y el análisis comparativo se realizó de acuerdo con esto.

Medida del efecto del tratamiento. Se tomaron como estimadores del efecto los RR, OR y HR y sus correspondientes intervalos de confianza reportados en las revisiones sistemáticas o el material suplementario.

Calidad metodológica de los estudios incluidos. Los estudios incluidos se evaluaron por un revisor experimentado con la herramienta SING para revisiones sistemáticas que evalúa 12 criterios sobre la pregunta y los criterios de inclusión, estrategia de búsqueda, selección de estudios y extracción de datos, calidad metodológica de los estudios primarios, análisis de datos, abordaje de los posibles sesgos y conflictos de interés. Cada criterio se calificó como SÍ/NO/No puedo decir. La calidad general de cada estudio se graduó como alta, aceptable, baja o inaceptable. Los estudios de calidad “inaceptable” fueron excluidos de esta revisión.

Resultados

Descripción de los estudios incluidos

Este estudio contó con un protocolo de investigación previo a su desarrollo. La búsqueda arrojó 4505 registros, de los cuales, después de eliminar duplicados y aplicar los filtros, se tamizaron por título y resumen: 137 estudios. De estos, 26 fueron seleccionados para revisión en texto completo y 17 fueron finalmente incluidos como se muestra en la figura 1. En total, se incluyeron 47 ensayos clínicos únicos, aunque en tres revisiones no se pudo acceder a la información completa de algunos de los estudios analizados disponibles en material suplementario (20, 22, 23). 12 de las revisiones incluidas analizaron todos o algunos de los siguientes ensayos clínicos: Elixa, Leader, Sustain-6, Exscel, Harmony, Rewind, Pioneer 6, Amplitude-O. Los tamaños de muestra de los estudios primarios variaron entre 17 y 14 752 participantes.

Flujograma Prisma de los estudios incluidos en esta revisión

Figura 1: Flujograma Prisma de los estudios incluidos en esta revisión

Fuente: elaboración propia

En cuanto a las características de los participantes, el rango de edad promedio estuvo entre 50 y 74 años y la proporción de hombres entre el 47,1 y el 75 %. La duración de la diabetes tuvo un rango promedio de 5 a 15,3 años, la media basal de HbA1c fue de 7 a 9, el índice de masa corporal (IMC) fue de 24,4 a 33,3 kg/m2 y la glucosa plasmática en ayunas (FPG) de 7,1 a 10,0 mmol/L (126 a 180 mg/gl). En cuanto a la raza (cuando fue reportado este dato), los pacientes blancos fueron entre el 68,3 y el 84,1 % de los participantes; afrodescendientes entre el 3,4 y el 8,7 %; asiáticos entre el 8,1 y el 12,1 % y “otros” entre el 8,1 y el 8,6 %. Por etnia, los hispanos fueron entre el 7,5 y el 31,1 %.

Algunos estudios incluyeron pacientes con riesgo con presencia de enfermedad renal crónica (ERC), enfermedad cardiovascular establecida, sobrepeso u obesidad. La información descriptiva de los pacientes debe interpretarse con cautela, ya que no fue reportada en todos los estudios (tabla 2).

Los GLP-1RA incluidos fueron liraglutida, lixisenatida, albiglutida, semaglutida, dulaglutida, exenatida, taspoglutida y efpeglenatida, utilizados como monoterapia o terapia complementaria o combinada con terapia activa (glimepirida, metformina o rosiglitazona). Las intervenciones fueron comparadas contra terapias antidiabéticas activas o placebo, las cuales pese a ser reportadas como placebo por las revisiones, incluían en los estudios primarios alguna terapia de base.

Calidad metodológica de los estudios

El 47 % (n = 8) de los estudios incluidos tuvieron una calidad metodológica alta y los restantes (n = 9) fueron de calidad moderada. Solo uno estudio tuvo calidad “inaceptable” y fue excluido de esta revisión. Los criterios que más se incumplieron fue la búsqueda comprehensiva de estudios y la evaluación de sesgos de publicación (tabla 3).

Tabla 2: Características de estudios y participantes incluidos en la revisión

Fuente: elaboración propia.

Tabla 3: Resultados de la evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos

Fuente: elaboración propia.

Desenlaces primarios

Muerte por causa cardiovascular

Doce estudios (71 %) reportaron este desenlace (7, 8, 11-15, 17-20, 23). Todos los estudios que analizaron los GLP-1RA de forma agrupada reportaron un efecto protector estadísticamente significativo para muerte por causa cardiovascular, excepto Gargiulo (2017), que al compararlos contra tratamiento activo encontró una pérdida en el efecto (RR: 0,63, CI 95 % 0,25-1,56).

Al analizar las moléculas de manera separada, los estudios también reportaron un efecto protector, aunque con pérdida del efecto por imprecisión estadística en todas (17, 20, 23), excepto en liraglutida, para la que se reportó RR: 0,77, CI 95 % 0,65-0,91 (12); RR: 0,78, CI 95 % 0,66-0,93 (20), HR: 0,78, CI 95 %: 0,66-0,93 (17). La evaluación individual de albiglutida tuvo un RR = 1,68 CI 95 % 0,23-5,77 (20) y exenatida tuvo RR = 1,68 CI 95 % 0,28-9,87 (23) que por el contrario mostraron un incremento estadísticamente significativo del riesgo con su uso (figura 2).

Forest plot para muerte por causa cardiovascular

Figura 2: Forest plot para muerte por causa cardiovascular

Fuente: elaboración propia

Ataque cerebrovascular no fatal (ACV)

Diez estudios (59 %) reportaron este desenlace (7, 8, 10, 12-15, 17, 18, 23). Todos los estudios que analizaron los GLP-1RA de forma agrupada reportaron un efecto protector estadísticamente significativo para ACV no fatal, excepto Wang (2018) y Duan (2019), los cuales mostraron una pérdida en el efecto de OR: 0,88, CI 95 % 0,76-1,03 y RR: 0,86, CI 95 % 0,70-1,04, respectivamente.

Al analizar las moléculas de manera separada, los estudios reportaron contradicciones en la dirección del efecto para liraglutida (17) y exenatida (23), notando tanto un efecto protector como una asociación al incremento del riesgo de ACV no fatal, aunque en todos los casos no tuvieron significancia estadística. En cuanto a lixisenatida (17, 18) y dulaglutida (23), se encontró asociación con el incremento del riesgo de ACV no fatal, mientras que albiglutida (23) y semaglutida (17) mostraron un efecto protector, esta última fue la única con significancia estadística (HR: 0,61, CI 95 % 0,38-0,99) (figura 3).

Forest plot para ACV no fatal

Figura 3: Forest plot para ACV no fatal

Fuente: elaboración propia

Infarto agudo de miocardio no fatal (IM no fatal)

Nueve estudios (53 %) reportaron este desenlace (7, 8, 12-15, 17, 18, 23). Todos los estudios que analizaron los GLP-1RA de forma agrupada reportaron un efecto protector para IM no fatal, sin embargo, solo tres reportaron resultados estadísticamente significativos (8, 13, 14). Al analizar las moléculas de manera separada, los estudios reportaron contradicciones en la dirección del efecto para liraglutida (23, 17), un efecto protector para exenatida (23, 17), liraglutida y semaglutida (17) aunque sin significancia estadística y para dulaglutida (23) y liraglutida (12) pero estadísticamente significativas. Las moléculas asociadas con un incremento en el riesgo de IM no fatal fueron lixisenatida (17) y albiglutida (23) aunque no reportaron significancia estadística (HR: 1,03, CI 95 % 0,87-1,22; OR: 1,20, CI 95 % 0,57-2,47, respectivamente) (figura 4).

Forest plot para IM no fatal

Figura 4: Forest plot para IM no fatal

Fuente: elaboración propia

Hospitalización por falla cardiaca

Ocho estudios (47 %) reportaron este desenlace (7, 8, 13-15, 17, 18, 21). Todos los que analizaron los GLP-1RA de forma agrupada reportaron un efecto protector para hospitalización por falla cardiaca, sin embargo, el efecto fue nulo en todos por imprecisión estadística, excepto en Giugliano (2021) que incorporó al análisis el estudio de Amplitude-O (efpeglenatida), reportando un resultado estadísticamente significativo (HR: 0,90, CI 95 % 0,83-0,98). Al analizar las moléculas de manera separada, los estudios reportaron una asociación del incremento del riesgo para semaglutida (13, 17) para hospitalización por falla cardiaca, aunque sin significancia estadística. Las otras moléculas mostraron un efecto protector, pero no estadísticamente significativo (figura 5).

Eventos cardiovasculares mayores (MACE por sus siglas en inglés)

Nueve estudios (53 %) reportaron este desenlace, utilizando diferentes definiciones del compuesto como MACE de tres componentes, MACE de cuatro componentes y otros definidos por los mismos autores (7-9, 11-13, 17-19) (figura 6). Todos los estudios que analizaron los GLP-1RA de forma agrupada reportaron un efecto protector para MACE, excepto el estudio de Zelniker (2019), que en pacientes con factor de riesgo múltiple mostró un incremento del riesgo pero no fue estadísticamente significativo (HR: 1,03, CI 95 % 0,87-1,23). Al analizar las moléculas de manera separada, Zhang (2018) encontró un efecto protector para liraglutida, semaglutida y exenatida, aunque la última no fue estadísticamente significativa (HR: 0,91, CI

Forest plot para hospitalización por falla cardiaca

Figura 5: Forest plot para hospitalización por falla cardiaca

Fuente: elaboración propia.

Forest plot para eventos cardiovasculares mayores (MACE)

Figura 6: Forest plot para eventos cardiovasculares mayores (MACE)

95 % 0,83-1,00), mientras que para lixisenatida mostró un incremento del riesgo aunque tampoco fue significativo estadísticamente (HR: 1,02, CI 95 % 0,89-1,17).

Al realizar análisis por subgrupos un estudio (17) encontró que los GLP-1RA son protectores en el desarrollo de MACE en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, en mayores de 65 años, para ambos géneros, aunque tienen un efecto mayor en un 2 % en las mujeres; para los asiáticos, en pacientes con índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2; en pacientes con nivel de hemoglobina glucosilada ≥ 8,0-8,5 %; cuando tiene o no terapia de insulina aunque el efecto es mayor en un 2 % si no tienen; cuando tienen una duración de diabetes mayor o igual a 15 años; o con un TFG estimada ≥ 30 mL/ min/1,73m2.

En el mismo año, otro estudio (18) analizó los mismos ensayos clínicos pero con un compuesto de resultados cardiovasculares (denominado así dentro del estudio, no como MACE) más amplio, que incluía muerte por cualquier causa y hospitalización por insuficiencia cardiaca y concluyó que el efecto protector de los GLP- 1RA se daba únicamente en hombres, en razas negra y asiática, en TFG ≥ 60 ml/min/1,73m2, así como en una tasa TFG < 60 ml/min/1,73m2 y con enfermedades cardiovasculares establecidas (tabla 4).

Tabla 4: Descripción de los análisis por subgrupo en el que evaluaron MACE con los estimadores reportados en las revisiones

Fuente: elaboración propia.

Desenlace renal

Tres estudios (18 %) reportaron este desenlace (7, 13, 16). Dos evaluaron la asociación del GLP-1RA con un desenlace renal compuesto o macroalbuminuria (7, 13) y otro el cambio en la albuminuria (16). Todos los estudios que analizaron los GLP-1RA de forma agrupada reportaron un efecto protector estadísticamente significativo para el desenlace compuesto y macroalbuminuria (7, 13). Al analizar las moléculas de manera separada, Zelniker (2019) encontró un efecto protector para liraglutida y exenatida y una asociación con el incremento del riesgo para semaglutida y lixisenatida, aunque ninguno de los resultados protectores o de riesgo fueron estadísticamente significativos (figura 7).

Forest plot para desenlaces renales

Figura 7: Forest plot para desenlaces renales

Fuente: elaboración propia.

Desenlaces secundarios

Efectividad (Reducción de HbA1c)

Un estudio (6 %) reportó este desenlace (17). Los resultados mostraron que al analizar de manera agrupada o individual cada GLP-1RA, disminuye la hemoglobina al compararse con terapias diabéticas de base, tratamiento activo o placebo. Los rangos estuvieron entre el 0,27 % logrado con lixisenatida (MD = -0,27, CI 95 % -0,31 -0,22) hasta del 1,05 % con semaglutida 1,0 mg (MD = -1,05 CI 95 % -1,19 -0,91) (figura 8).

Hipoglicemia severa

Dos estudios (12 %) reportaron este desenlace (18, 19). Los análisis de los GLP-1RA de forma agrupada reportaron un efecto protector, pero no fueron estadísticamente significativos. El análisis individual de liraglutida mostró un efecto protector para eventos de hipoglicemia severa (18, 19); así como lixisenatida con un OR = 0,43 CI 95 % 0,24-0,77 (18), aunque este resultado no fue consistente con el otro estudio (19). Las otras moléculas de GLP-1RA analizadas no mostraron un efecto preciso ni consistente (figura 9).

Forest plot para reducción de HbA1c

Figura 8: Forest plot para reducción de HbA1c

Fuente: elaboración propia.

Forest plot para hipoglicemia severa

Figura 9: Forest plot para hipoglicemia severa

Fuente: elaboración propia.

Discusión

Los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón se han venido posicionando cada vez más en el manejo del paciente con DMT- 2 como terapias de primera o segunda línea. Lo anterior debido a su gran potencia para disminuir la hemoglobina glicosilada, la reducción del peso, la disminución de hipoglicemias y por la evidencia en prevención de algunos desenlaces cardiovasculares y renales que requieren seguir siendo estudiados, porque la evidencia no es concluyente en algunos aspectos. El objetivo de nuestro estudio fue sintetizar la evidencia de revisiones sistemáticas sobre la asociación de los GLP-1RA con desenlaces cardiovasculares y renales, comparada con terapia estándar en pacientes adultos con DMT-2 y la efectividad y la seguridad reportada.

Los resultados indican que, en cuanto a los desenlaces cardiovasculares, el análisis agrupado de los GLP-1RA comparado con placebo o terapias activas muestran una tendencia hacia un efecto protector para muerte por causa cardiovascular, ACV no fatal e IM no fatal, aunque algunos estudios no reportan significancia estadística, haciendo que se pierda el efecto estimado (7, 14, 15, 17, 18, 20). Para hospitalización por falla cardiaca, la contradicción se encontró en el efecto, ya que la mayoría de los estudios indicaron un efecto protector, pero un estudio reportó asociación con incremento del riesgo (13). De los estudios con efectos protector, solo uno mostró ser estadísticamente significativo (7). Para MACE, los estudios reportaron un efecto protector y estadísticamente significativo, excepto Zelniker (2019) quien subanalizó pacientes con factor de riesgo múltiple y Wang (2018) que incluyó una definición amplia del compuesto. En cuanto a los desenlaces renales, el análisis agrupado de GLP- 1RA muestra una tendencia de efecto protector estadísticamente significativo, sin embargo, al analizar individualmente las moléculas, la significancia se pierde y en algunos casos cambia la dirección del efecto, es decir que se incrementa el riesgo. Por último, en los estudios en los que se reportaron resultados de efectividad o seguridad, los GLP-1RA mostraron una superioridad en la disminución de la hemoglobina glicosilada e hipoglicemia severa.

Estos resultados deben considerarse teniendo en cuenta las características basales de los pacientes que participaron en los ensayos clínicos, los cuales fueron diferentes en cada estudio, aunque en general fueron mayoritariamente hombres blancos entre 50 y 74 años, con duración de diabetes mayor a 7,9 años, con HbA1c entre 7 y 9 %, con un IMC medio de 25,6 a 33,3 kg/m2 y una media de FPG de 7,1 a 10,0 mmol/L (126 a 180 mg/gl). Estas condiciones basales de los diferentes pacientes entre los estudios podrían ser consideradas como una de las posibles fuentes que dieron lugar a los resultados contradictorios de algunas revisiones, así como la cantidad de GLP-1RA incluidos en los análisis agrupados y los análisis por subgrupos realizados, contemplando el riesgo cardiovascular, la edad o el género, lo cual podría identificar subpoblaciones en las que el efecto protector en desenlaces cardiovasculares podría ser mayor (24).

Asimismo, aunque los resultados sobre los desenlaces renales son escasos desde una perspectiva clínica por su mecanismo de acción, se ha considerado como una posible opción terapéutica para las personas que además cursan enfermedad renal crónica, debido a su relación con la mortalidad por causas cardiovasculares, las pocas opciones terapéuticas que se tienen en estos casos (25) y la poca incidencia de eventos de hipoglucemia, lo cual podría ser ventajoso para estos pacientes, aunque actualmente se ha limitado su uso a los casos leves-moderados (26). Este potencial terapéutico, aunque es considerado dentro de las recomendaciones de práctica clínica (25), llama la atención sobre la importancia de considerar estos resultados desde la práctica en Nefrología, así como la necesidad de más estudios que evalúen este tipo de desenlaces.

De manera global, los resultados de esta revisión se basaron en estudios de la mejor calidad metodológica (alta y aceptable), pese a esto, los sesgos de selección y publicación fueron recurrentes entre los estudios, lo que refuerza la necesidad y la importancia de ser cautelosos en la generalización de los resultados y su uso en la toma de decisiones clínicas y de salud pública. Otra limitación propia de este estudio fue la falta de consulta en otras fuentes de literatura gris, sin embargo, se buscó disminuir su impacto a través del uso de técnicas complementarias de búsqueda.

Implicaciones para la práctica clínica

Los resultados arrojados en este estudio y las diferencias identificadas dilucidan la necesidad y la importancia de no realizar abordajes generalizados desde la práctica clínica, donde se hace indispensable un abordaje individualizado de cada paciente, entendiendo su contexto clínico, edad, género, factores de riesgo asociados, enfermedad cardiovascular establecida, entre otros, y de esta forma seleccionar la mejor terapia para el manejo de su condición. Adicionalmente, los beneficios reportados con el uso de GLP-1RA se logran en el contexto del tratamiento óptimo de los múltiples factores de riesgo cardiovascular, es decir, al lograr las metas en reducción de peso, tensión arterial, nefroprotección y lípidos, entre otros.

De la misma forma, los estudios revisados muestran diferencias en el efecto de cada una de las moléculas de GLP-1RA e inclusive en los análisis agrupados, en donde muchos estudios reportan una significancia estadística que luego desaparece en los análisis individuales. Esto brinda otro punto importante de interpretación con cautela por los tomadores de decisión sobre las moléculas y se sugiere evitar las generalizaciones sobre estas.

Actualmente, los pacientes con diagnóstico de DMT- 2 cuentan varias opciones de tratamiento farmacológico, oral o inyectado, diario o semanal, por lo que es importante que al momento de seleccionar el tratamiento, además de los resultados de efectividad y seguridad, se tenga en cuenta la sostenibilidad del sistema de salud para la atención de esta enfermedad que va en aumento, así como el costo al bolsillo que pueda llegar a significar para el paciente, ya que el costo anual entre las terapias varía ampliamente.

Conclusión

Los GLP-1RA incluidos en esta validación de revisiones comparadas contra placebo o terapia activa muestran una tendencia hacia el efecto protector para los desenlaces cardiovasculares y renales de los pacientes con DMT-2, pero muy pocos muestran ser estadísticamente significativos cuando se analizan individualmente las moléculas en los que también se reportan contradicciones en el efecto para algunos desenlaces cardiovasculares. Así, los resultados deben ser interpretados con cautela, dada la variabilidad y la contradicción en la dirección del efecto y su uso en la práctica clínica se sugiere que esté orientado por la comparación de las características basales del paciente con las de los pacientes incluidos en los estudios, y los resultados individuales de seguridad de cada molécula.

Declaración de fuentes de financiación.

Los recursos destinados en la elaboración del estudio son propios de los investigadores.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflictos de interés.