Insulinomatosis: una causa muy rara de tumor neuroendocrino pancreático

Insulinomatosis: a very rare cause of pancreatic neuroendocrine tumor

Jaramillo Chacón H,¹ González Devia D,² López Panqueva RP,³ Cañón Solano D,³ Aguirre Matallana D,⁴ Rey Rubiano AM,⁵ Segovia Gómez JM,⁶ Dussan Flórez RF⁷

¹ MD, Pregrado de medicina, Universidad de los Andes. Bogotá D. C., Colombia.
² MD, MsC, medicina interna, endocrinología. Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Universidad de los Andes.
³ MD, patología quirúrgica. Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Universidad de los Andes.
⁴ MD, radiología, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá.
⁵ MD, medicina interna, gastroenterología. Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Universidad de los Andes.
⁶ MD, medicina interna, hematooncología. Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Universidad de los Andes.
⁷ MD, radioterapia. Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Universidad de los Andes.

Autor de correspondencia: Deyanira González Devia
Correo electrónico: deyaniragonzalezdevia@yahoo.com
Fecha de recepción: 2/05/2019
Fecha de aceptación: 2/02/2020

Resumen

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos representan del 2-10 % de todos los tumores del páncreas y aproximadamente el 7 % de todos los tumores neuroendocrinos. Estos se clasifican como funcionales o no funcionales según la presencia o ausencia de síndromes clínicos asociados con la hipersecreción hormonal. Los insulinomas son los tumores neuroendocrinos pancreáticos funcionales más frecuentes (45 % de los casos) y la causa más frecuente de hipoglucemia hiperinsulinémica endógena persistente en adultos. Además, el 10 % de los tumores neuroendocrinos pancreáticos se asocian con neoplasia endocrina múltiple tipo 1. La insulinomatosis es una entidad clínica distinta en la que existen múltiples insulinomas.
Objetivos: exponer los casos reportados hasta el momento de insulinomatosis y describir las causas genéticas, las características clínicas, el tratamiento, y el pronóstico de la insulinomatosis.
Métodos: se realizó una búsqueda sobre insulinomatosis y los factores que controlan la proliferación de las células β en las bases de datos PubMed, Medline y Google Scholar hasta Julio 2020.
Resultados: 108 casos con insulinomatosis se han reportado hasta la fecha, siendo recurrente y rara vez malignos. Múltiples protooncogenes y supresores de tumores controlan de forma local y sistémica el crecimiento de las células β; sin embargo, solo la mutación de MafA en p.Ser64Phe ha sido asociada.
Conclusión: la insulinomatosis se caracteriza por la aparición sincrónica y metacrónica de insulinomas. Tiene un fenotipo histológico, clínico y genético diferente a los tumores neuroendocrinos pancreáticos; la mutación MEN-1 es negativa; puede ser esporádica o hereditaria; y MafA podría ser una mutación conductora.

Palabras clave: hipoglucemia, insulinoma, nesidioblastosis, insulinomatosis, tumor neuroendocrino.

Abstract

Pancreatic neuroendocrine tumors represent 2-10 % of all tumors of the pancreas and approximately 7 % of all neuroendocrine tumors. They are classified as functioning or non-functioning depending on the presence or absence of clinical syndromes associated with hormonal hypersecretion. Insulinomas are the most frequent functioning pancreatic neuroendocrine tumors (45 % of cases), and the most frequent cause of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia in adults. Furthermore, 10 % of pancreatic neuroendocrine tumors are associated with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1). Insulinomatosis is a distinct clinical entity in which there are multiple insulinomas.
Objectives: Present the cases reported to the date of insulinomatosis and describe the genetic causes, clinical characteristics, treatment and prognosis of insulinomatosis.
Methods: A search about insulinomatosis and the factors that govern beta cells proliferation was conducted in the databases of PubMed, Medline and Google Scholar until July 2020.
Results: 108 cases of patients with insulinomatosis have been reported to date, is recurrent and rarely malignant; multiple protooncogenes and tumor suppressors control locally and systemically the growth of beta cells; however, few have been studied in the tumoral landscape, and MafA mutation in p.Ser64Phe has been involved.
Conclusion: Insulinomatosis is characterized by the synchronous and metachronous occurrence of insulinomas; it has a histological, clinical and genetic phenotype different from other pancreatic neuroendocrine tumors. MEN-1 genetic testing is negative, can be sporadic or hereditary, and MafA could be a driver mutation.

Keywords: hypoglycemia, insulinoma, nesidioblastosis, insulinomatosis, pancreatic neuroendocrine.

Introducción

Desde hace 2 siglos (231 años) se ha estudiado la normalidad y anormalidad de las células β, incluyendo la hiperglucemia y la hipoglucemia asociada a neoplasias. Uno de los momentos más apasionantes de la historia de la medicina fue en 1922, cuando Banting y Best aislaron la insulina o isletina del extracto de páncreas de perro (1), y nueve meses después describieron los efectos adversos (hipoglucemia) de la dosis no estandarizada del extracto. Esta fue la primera vez que se pudo evidenciar los efectos de un exceso de insulina. Se observó nerviosismo, temblor, hambre, debilidad, sudoración, palidez/rubor, ansiedad, lipotimia, vértigo, diplopía y, en algunos casos, excitación, inestabilidad emocional, afasia sensorial y motora, disartria, delirio, desorientación, confusión, e inconsciencia; sin mencionar las convulsiones. Esta condición se aliviaba con la administración de carbohidratos y evitando el exceso de dosis (2).

En 1923, Harris sugirió la existencia del hiperinsulinismo endógeno y en 1924 publicó 4 casos de hipoglucemia cuyos síntomas mejoraron con la alimentación (3). Adicionalmente, Parker y Finley reportaron 10 casos de hipoglucemias y manifestaciones nerviosas graves tratadas con glucosa oral (4).

Posteriormente, en 1933 Wolf y colaboradores describieron el caso de un niño de 10 años con historia de convulsiones e hipoglucemias extirpándole 3 tumores de islotes (5) y entre 1932 y 1934 se reconoció la existencia de otras causas de hipoglucemias como alteraciones adrenales, pituitarias, tiroideas, hepáticas, depleciones de las reservas de glucógeno, sarcopenias y distrofias (6-11).

La hipoglucemia hiperinsulinémica endógena tumoral constituye un espectro que va desde la nesidioblastosis, el insulinoma solitario esporádico, los insulinomas múltiples heredofamiliares y la insulinomatosis esporádica y familiar (Figura 1). Estas patologías se pueden presentar metacrónicas o sincrónicas; menos frecuente se presenta, la combinación de insulinoma y nesidioblastosis (12-14), y de prediabetes/diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e insulinoma/insulinomatosis (15-18).

Figura 1. Espectro etiológico de la hipoglucemia hiperinsulinémica tumoral producida por las células β; donde el insulinoma solitario corresponde al 80 %, insulinoma maligno al 8 %, insulinomas múltiples en MEN-1 5 %, insulinomatosis 5 % y nesidioblastosis 2 %. Las causas de hipoglucemia hiperinsulinémica tumoral basadas en las cohortes retrospectivas de Anlauf y colaboradores (19), Rothmund y colaboradores (20), Nikfarjam y colaboradores (21), Zhao y colaboradores (22), Crippa y colaboradores (23) y Akca y colaboradores (24).

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) son raros; 2-10 % de tumores pancreáticos son neuroendocrinos y a su vez aproximadamente 7 % de todos los tumores neuroendocrinos (TNE) son pancreáticos (25) con una presentación usualmente en mujeres entre la sexta y séptima décadas de la vida (26). Se clasifican clínicamente en funcionales y no funcionales. Los primeros tienen síntomas por hipersecreción hormonal siendo los más comunes los insulinomas, gastrinomas, vipomas, glucagonomas y PPomas. Por otro lado, los TNEP no funcionales se asocian con progresión tumoral, y agregan una mayor morbilidad y mortalidad (27).

Los insulinomas son TNE que secretan insulina, por lo que causan hipoglucemia y son los TNEP más frecuentes (45 % de casos) (28-31). Alrededor del 10 % son múltiples, 10 % malignos y 16 % están asociados con neoplasias endocrinas múltiple tipo 1 (MEN-1). Los insulinomas que son múltiples o recurren, pero no están asociados a MEN-1 son denominados insulinomatosis (19).

El objetivo de esta revisión es ilustrar sobre la insulinomatosis, exponiendo los casos reportados, sus bases genéticas, el diagnóstico y el tratamiento.

Obtención de los datos

Se revisaron reportes y series de casos en PubMed, Medline y Google Scholar hasta el 30 de julio 2020, utilizando los términos insulinomatosis, multicentric insulinoma, multiple insulinomas, refractory insulinoma, hereditary insulinoma y family insulinoma para identificar insulinomas múltiples. Se incluyeron los artículos con posibles casos de insulinomatosis que cumplieran con la definición: múltiples insulinomas MEN-1 negativo o recurrencia de insulinoma siendo MEN-1 negativo. En caso de que no se encontrara el artículo completo, se utilizó la información del resumen debido a que la cantidad de publicaciones sobre el tema es limitada. Se excluyeron los casos que habían sido reescritos y se consideró únicamente el reporte con mayores datos. Además, se descartaron casos que no tuvieran clara la evaluación de otras neoplasias o heredabilidad y que no cumplieran con la definición de insulinomatosis.

El espectro de la hipoglucemia hiperinsulinémica tumoral
El insulinoma es el TNE más frecuente, con una incidencia de 3-10 casos por millón/año (32). El 90 % de los casos son unifocales y esporádicos (sin síndrome heredofamiliar) y el 10 % de casos corresponde a un síndrome heredofamiliar como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1) o la neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) (Figura 1) (19).

El MEN-1 se caracteriza por la presencia de hiperparatiroidismo primario, adenomas hipofisarios anteriores, TNEP y otras lesiones. Los TNEP más frecuentes en MEN-1 son gastrinomas e insulinomas. El insulinoma afecta al 10 % de los pacientes con MEN-1 (33). A diferencia de los insulinomas esporádicos, que típicamente se presentan como lesiones solitarias, benignas y encapsuladas, los insulinomas en MEN-1 se desarrollan más temprano, tienden a ser multifocales, pueden comprometer todo el páncreas (34, 35) y se pueden asociar con otros TNEP funcionales (36) y con nesidioblastosis (37). Otras patologías neoplásicas poco frecuentes que producen hipoglucemia hiperinsulinémica endógena son la nesidioblastosis no asociada con MEN-1 y la insulinomatosis (Figura 1). Los insulinomas múltiples que no están asociados con MEN-1/NF-1/Von Hippel-Lindau (VHL) se denominan insulinomatosis (19).

Historia de la insulinomatosis
Desde 1906 se han descrito tumores múltiples en islotes pancreáticos (38), pero solo hasta 1977 se describió el primer caso de insulinomas múltiples en una mujer de 28 años que consultó por hipoglucemia hiperinsulinémica en una familia con DM, cuestionando la patogénesis de los insulinomas y su asociación con DM. Se le realizó una pancreatectomía parcial con resección de un insulinoma de 0,5 x 0,5 cm; pocos meses después, la hipoglucemia hiperinsulinémica recurrió, resecándosele 3/4 partes del páncreas 2 años más tarde; la hipoglucemia persistió y se le prescribió diazóxido. El padre de esta paciente requirió enucleación de un insulinoma a los 38 años y, luego, una pancreatectomía parcial a los 51 años por recidiva; a los 58 años recurrió la hipoglucemia hiperinsulinémica y se prescribió diazóxido (39).

En 2009, Anlauf utilizó el término de insulinomatosis para describir y comparar 14 casos (4,98 %) de insulinomas múltiples en 281 sujetos con hipoglucemia hiperinsulinémica recolectados entre 1975 y 2006 sin cirugía bariátrica previa, diferenciando los insulinomas solitarios, los múltiples heredofamiliares y los no familiares en diferentes centros europeos; fueron microtumores o macrotumores múltiples que expresaban exclusivamente insulina, sin mutaciones MEN-1/NF1. 4/14 casos fueron hombres, 13/14 casos fueron benignos con baja actividad proliferativa, 6/14 casos tuvieron hipoglucemia recurrente (con una mediana de recurrencia de 8,4 años) y un caso tenía historia familiar de insulinomatosis (19).

En 2018, Iacovazzo y colaboradores caracterizaron genéticamente 2 familias caucásicas asociando la mutación MafA en p.Ser64Fe con el síndrome insulinomatosis/DM autosómico dominante. En la primera familia con 29 sujetos evaluados, 7 resultaron con insulinomatosis y 6/7 fueron mujeres; hubo 13 casos con hiperglucemia/DM, de los cuales 9/13 fueron hombres y 4 tenían cataratas o glaucoma congénito. En la segunda familia, reportada en 1977, con 7 sujetos evaluados, 3 tenían insulinomatosis y 2/3 eran mujeres; 4 hombres tenían DM, no hay presencia de cataratas o glaucoma. Adicionalmente, reportaron 9 casos de insulinomatosis esporádica, 1/9 fue un hombre (dos casos previamente reportados). La edad promedio al diagnóstico fue de 39,4 ± 13,1 años, el tamaño de los tumores fue de 0,4-1,1 cm y ninguno fue maligno (16).

Hasta la fecha, 108 casos cumplen criterios para insulinomatosis, con un rango de presentación entre 17 y 68 años, con mayor incidencia entre la cuarta y quinta décadas de la vida; 1 de cada 5 casos son hombres, alrededor del 3 % son malignos y se han reportado en todas las razas (Tablas 1 y 2) (15, 16, 19-24, 39-51).

Comprendiendo la oncogénesis de la insulinomatosis
Las células β diferenciadas tienen la capacidad de secretar insulina en respuesta a la exposición a la glucosa, y los TNEP productores de insulina se caracterizan por el incremento en la masa y función de las células β. No se comprenden bien los mecanismos que regulan y controlan el crecimiento de las células β, pero algunos factores fisiológicos y múltiples genes locales y sistémicos están involucrados en su promoción y crecimiento (52-62).

Algunos casos de insulinomatosis se han asociado con alteraciones de MafA, un factor de transcripción con un diseño β-zip perteneciente a la familia de factores de transcripción MafA, que incluyen a MAfB, MAf y NRL. La proteína MafA se une al elemento promotor de la insulina RIPE3b, del gen promotor de la insulina, a 340 pb corriente arriba del inicio, activando la expresión del gen de la insulina (63-66). La cooperación sinérgica de MafA con NeuroD y Pdx1 aumenta la síntesis y secreción de insulina. Además, MafA coordina con MafB la generación y diferenciación de las células β (67). MafA regula el balance de glucosa y energía en diferentes tejidos como el adiposo, del páncreas y muscular; se asocia con la secreción de insulina estimulada por glucosa, sirviendo como un barómetro de la secreción de insulina; y su deficiencia conduce a DM y nefropatía diabética en ratones (68), por lo que desempeña un papel esencial en la producción y mantenimiento de las células β maduras (69-71).

Tabla 1. Series de casos o reportes de casos con posible diagnóstico de insulinomatosis

**Edad promedio.
ND = no disponible; M = mujer; H = hombre.

Tabla 2. Diagnósticos posteriores a la intervención quirúrgica en series de casos con pacientes con posible diagnóstico de insulinomatosis

ND = no disponible; M = mujer; H = hombre.

La sobreexpresión de MafA estimula la expresión de Pdx1, MafA, Nkx2.2, Nkx6.1, Ngn3, Isl1 e insulina (72). Las mutaciones halladas en MafA en insulinomatosis o DM son a nivel de p.Ser64Fe, lo que genera una fosforilación en el dominio N-terminal transactivador; esto conlleva un aumento de la actividad MafA endógena, que incrementa la estabilidad y actividad en las células β (16).

Los niveles más altos de proteína y de actividad incrementada del p.Ser64Fe mutado inducen a la expresión de genes involucrados en la regulación del ciclo celular, como el CCND2, un blanco de MafA y regulador clave de la proliferación de las células β, que causa la transformación y aparición de insulinomatosis. La mutación p.Ser64Fe altera la regulación estricta de la estabilidad de MafA en respuesta a los cambios en la concentración de glucosa; esto afecta la secreción de insulina estimulada por la glucosa y explica la generación de DM. Sin embargo, no se conocen completamente los mecanismos que permiten que la misma mutación genética conduzca a DM o insulinomatosis (16).

Algunos pacientes desarrollan primero DM2 y luego insulinomatosis. No obstante, muchas veces las 2 patologías son mutuamente excluyentes, y los factores individuales determinan si se presenta una patología u otra. Por su parte, se ha visto que la DM2 se desarrolla más en hombres, e insulinomatosis más en mujeres (16).

Criterios diagnósticos para insulinomatosis
Se definió el síndrome insulinomatosis/DM como el trastorno autosómico dominante caracterizado por hipoglucemia hiperinsulinémica, insulinomas multicéntricos, DM2 o intolerancia a la glucosa; algunos pacientes pueden presentar historia personal o familiar de cataratas o glaucoma congénito (16, 73). Se requiere la documentación de la hipoglucemia hiperinsulinémica, la presencia sincrónica de micro o macrotumores de células β o la recurrencia de la hipoglucemia hiperinsulinémica con una lesión nueva de células β en caso de historia de un insulinoma previo. También se debe evaluar la presencia personal o familiar de hiperglucemia/DM2, cataratas/glaucoma congénito (15, 16, 19-24, 39-51).

A nivel histológico (Figura 2), la tinción de inmunohistoquímica es positiva para insulina, cromogranina A y sinaptofisina; debe ser negativa para glucagón (66) y otras hormonas. Se deben excluir: neoplasias endocrinas familiares (MEN-1, neoplasia endocrina múltiple tipo 4 [MEN-4], VHL, NF-1, esclerosis tuberosa, entre otras), otros síndromes heredofamiliares y otras neoplasias neuroendocrinas extrapancreáticas; y debe documentarse la secuenciación del gen MEN-1 negativa y secuenciar el gen MafA para definir la heredabilidad. Por otra parte, es indispensable hacer seguimiento a los pacientes a quienes se les diagnostica insulinomas solitarios esporádicos, ya que alrededor del 5 % de insulinomas solitarios esporádicos pueden presentar una nueva hipoglucemia hiperinsulinémica en el transcurso de semanas a 2 décadas y se podría diagnosticar insulinomatosis (Figura 1) (15, 16, 19-24, 39-51).

Figura 2. Histología de la insulinomatosis. Tinción de hematoxilina y eosina, 10 x, apreciándose microtumores y macrotumores bien diferenciados en el páncreas (15).

Manejo y pronóstico de la insulinomatosis
La base terapéutica de la insulinomatosis es la cirugía con intención de controlar los síntomas de la hipoglucemia hiperinsulinémica. A la fecha, no se puede considerar la curación por la naturaleza recurrente de la condición y un potencial maligno bajo. La cirugía puede ser enucleación, pancreatectomía parcial, pancreatectomía subtotal o pancreatectomía total con seguimiento periódico tanto de los síntomas como de imágenes. En casos irresecables, se puede considerar el manejo local o sistémico. A nivel local, se encuentra la radiofrecuencia del lecho pancreático o de las metástasis hepáticas; a nivel sistémico, se encuentran el diazóxido, los corticoides, los análogos de somatostatina, el verapamilo y el everolimus (15, 16, 19-24, 39-51).

Conclusión

La insulinomatosis es una enfermedad muy rara caracterizada por la presencia de insulinomas múltiples sincrónicos o metacrónicos, sin otros TNEP; con una alta tasa de recurrencia en el páncreas residual, que puede requerir pancreatectomía total; ocasionalmente producen metástasis; no se asocia con síndromes heredofamiliares clásicos como MEN-1, VHL, MEN4, NF1 o esclerosis tuberosa; no hay un antecedente de cirugía bariátrica; puede ser heredofamiliar o esporádica; y es más frecuente en mujeres adultas. La mutación MafA puede ser un conductor. El seguimiento a largo plazo de los insulinomas solitarios esporádicos puede detectar más casos de insulinomatosis. Se recomienda la evaluación genética y el seguimiento a largo plazo a los insulinomas múltiples o recidivantes.

Fuente de Financiamiento

No aplicable.
Todos los autores confirman que han trabajado en la atención de pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas, que participaron en la concepción o diseño del trabajo; o la adquisición, análisis o interpretación de datos para el trabajo y la redacción del trabajo o su revisión crítica para el contenido intelectual importante. Todos participaron en la aprobación final de la versión que se publicó y están de acuerdo con ser responsables de todos los aspectos del trabajo para garantizar que las preguntas relacionadas con la precisión o la integridad de cualquier parte del trabajo se investiguen y resuelvan adecuadamente.

Agradecimientos

Al Dr. Carlos Olimpo Mendivil.

Conflictos de Interés

Todos los autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés en esta publicación.

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