¹ Departamento de anestesiología, Clínica
Las Condes.
Reproducido de: Pizarro F.
Historia de los corticoides.
Revista Médica Clínica Las Condes. 2014;25(5):858-60.
Introducción
La historia de los corticoides comienza con la descripción que Thomas
Addison (1793-1860) realizó sobre la melanodermia, más tarde conocida
como enfermedad de Addison (Figura 1): “Un estado general de
languidez y debilidad,
desfallecimiento en la acción del corazón, irritabilidad en el
estómago y cambio peculiar de coloración en la piel”. Estos
pacientes evolucionaban indefectiblemente a la muerte. Las
autopsias confirmaban las alteraciones en las glándulas suprarrenales,
lo cual hizo pensar a Addison que existía alguna
sustancia producida por esta glándula que sería responsable
de esta condición mórbida. La glándula fue descrita en 1564
por Bartolomeo Eustachi y durante los siglos XVII y XVIII muchos
investigadores no lograron demostrar la importancia
funcional de las glándulas suprarrenales hasta la descripción
que realizó Addison en 1855, en su libro “On the constitutional
and local effects of the supra-renal capsules” (Figura 2). Los
estudios de Addison le valieron cierto prestigio internacional.
Fue invitado a París para participar del tratamiento de un paciente.
Mientras estaba en la ciudad, recibió un homenaje de
parte de sus anfitriones: Auguste Nelaton y Arman Trousseau.
Fue este último quien propuso el nombre de enfermedad de
Addison para describir la insuficiencia suprarrenal. A pesar
de los descubrimientos, las revistas científicas de la época no
le dieron importancia, lo cual, sumado a la personalidad depresiva de
Addison, determinó que atentara contra su vida en
más de una oportunidad. Se suicidó el 29 de junio de 1860, a
la edad de 72 años.
A principios del siglo XX se desarrollaron estudios experimentales en
animales, que demostraron que al removerles las
glándulas suprarrenales, desarrollaban una enfermedad parecida a la enfermedad de Addison y que al
administrarles extracto de la corteza suprarrenal presentaban mejorías.
Gracias
a estas observaciones, se infirió que existía un compuesto en la
corteza de las glándulas suprarrenales que mejoraba la enfermedad de
Addison y se trabajó con solventes con el objetivo de
obtener un extracto purificado para tratar la enfermedad. Los
hechos se fueron sucediendo en forma simultánea en varios
centros de desarrollo científico y tecnológico, siendo la Clínica
Mayo de Rochester, Minnesota, donde se conjugó la presencia
de clínicos y científicos que permitieron el desarrollo y el estudio de
los corticoides aplicados a la práctica clínica.
Figura 1. Thomas Adisson.
Figura 2.
En 1925, el reumatólogo norteamericano Phillip S. Hench
(1896-1965), en ese entonces jefe del departamento de enfermedades
reumatológicas de la Clínica Mayo, notó síntomas de
apatía e hipotensión en pacientes que padecían artritis reumatoidea
(AR) y enfermedad de Addison; sin embargo, en las
autopsias no se encontró ninguna alteración estructural de las
glándulas suprarrenales, lo que generó el abandono de dichas
observaciones.
Más tarde, en 1929, algo más volvió a llamar la atención de
Hench: la remisión de los síntomas de pacientes con AR que a
la vez presentaban ictericia, situación que también se observó
en mujeres embarazadas con AR. Fue así como postuló la relación entre
estos fenómenos con una determinada “sustancia x”
antirreumatoidea, que inicialmente asoció a disfunción hepática. Su
naturaleza de clínico y los numerosos acercamientos a
la investigación en cadáveres no pudieron darles explicación a
las asociaciones antes mencionadas ni determinar la misteriosa
“sustancia x”.
A principios de los años 30, Edward Calvin Kendall (1886-
1972), junto con su equipo en la Clínica Mayo, logró preparar,
a partir de los extractos de suprarrenales, un compuesto cristalino
conformado por unas 30 sustancias. Para Kendall y su
equipo era difícil saber cuál de todas estas sustancias, cuando
estaba ausente, determinaba la enfermedad de Addison. A medida que
purificaba estos compuestos, los denominaba A, B, C,
D, E, etc. Probando los distintos compuestos fabricó en 1947 el
compuesto E, que logró aliviar a un paciente con artritis reumatoide.
Decidió denominarlo cortisona, ya que derivaba de la
corteza suprarrenal.
Posiblemente este es el primer informe sobre el aislamiento de la
cortisona. Casi simultáneamente, el doctor Arthur
Grollman del John Hopkins informó que aisló un compuesto
cristalino de la corteza suprarrenal de las ratas. Por otro lado,
Laboratorios Parke Davis colaboró con Kendall suministrándole
semanalmente extractos de suprarrenal de buey. Entre
1933 y 1936 se lograron avances importantes y Kendall separó 30
compuestos de la corteza suprarrenal del buey, de los
cuales se lograron purificar cinco de ellos.
No solo el grupo de la Clínica Mayo trabajó en este propósito,
sino que J.J. Pfiffner y W.W. Swingle junto con el Dr. Oscar
Wintersteiner de la Universidad de Columbia fueron los primeros
en aislar unos pocos milígramos del compuesto E. Sin embargo,
ni ellos, ni Tadeus Reichstein (1897-1996), de la Universidad de
Basilea en Suiza, pudieron reconocer el compuesto activo, un
logro que sí pudo realizar Kendall, quien ya en 1935 utilizaba el
compuesto E para la prueba de trabajo muscular.
En la década de 1940, las dificultades para Kendall eran
la separación de estos compuestos de la glándula suprarrenal,
debido a la mezcla con grasa, proteínas, agua y otros materiales
glandulares, y por ello pensó en su síntesis parcial. Así, en
1944, en los laboratorios de investigación de la Clínica Mayo,
se sintetizó una pequeña cantidad de dehidrocorticosterona o
compuesto A. La compañía farmacéutica Merck y Co. Inc. produjo una
mayor cantidad del compuesto A y se utilizó para la
enfermedad de Addison. No obstante, este descubrimiento no
fue bien utilizado y no se obtuvieron los resultados deseados.
Antes de que los norteamericanos entraran en la contienda
de la Segunda Guerra Mundial, a causa del ataque de los japoneses a
Pearl Harbor en el otoño de 1941, los departamentos
médicos del Ejército y la Marina requirieron de los servicios del
National Research Council para que les proveyera grandes cantidades de
hormona de la corteza suprarrenal, ya que podría ser
útil en las operaciones militares. Esto se debió a que existía el
rumor de que los pilotos alemanes de la Luftwaffe se inyectaban
extractos de suprarrenales, lo cual les permitía volar hasta una
altura mayor de 40.000 pies, disminuir la fatiga e incrementar la
energía corporal. De esta manera, el National Research Council
encargó a varios laboratorios norteamericanos la preparación
de hormonas de la corteza suprarrenal, para lo cual se realizaron
reuniones preparatorias en Washington, que contaron
con la participación de diversos investigadores que aportaron
algunas contribuciones. Todas estas noticias respecto a estas
hormonas resultaron ser falsas, aunque le permitió a Estados
Unidos, gracias al desarrollo de la industria farmacéutica, la
posibilidad de obtener hormonas sintéticas.
El profesor F.C. Kuch de la Universidad de Chicago logró
con Kendall mostrar que se trataba de un esteroide. Con la
ayuda de las compañías Merck, Armour y el laboratorio Upjohn, se
comenzó la producción de la cortisona por vía parenteral. En mayo de
1949, Upjohn pudo lograr la presentación oral.
Tadeus Reichstein, Edward Kendall y el médico Phillip
Hench recibieron el Premio Nobel de Medicina en 1950. En
1949, los trabajos de Kendall y Hench mostraron el espectacular efecto
de la cortisona en el tratamiento de la artritis reumatoide. Después se
mostró que la cortisona (así como la insulina
en la diabetes mellitus) no
cura la enfermedad, pero el descubrimiento de la actividad de la
cortisona fue un gran paso que
nos condujo al moderno conocimiento sobre las hormonas de
la corteza de las suprarrenales y sus usos en medicina.
El equipo de la Clínica Mayo y los investigadores de Merck
quisieron que el compuesto E se utilizara en otras partes de Estados
Unidos, para lo cual Hench invitó a cinco investigadores
americanos a analizar las observaciones de su equipo. Hasta la
clínica acudieron los doctores Walter Bauer, de Boston; Edward
Boland, de Los Ángeles; Richard Freyberg, de Nueva York; Paul
Holbrook, de Tucson; y Edward Rosenberg, de Chicago. Durante cinco días
observaron dos pacientes con artritis reumatoide
tratados con el compuesto E y revisaron los expedientes de los
pacientes tratados con los compuestos E, el compuesto F y la
ACTH. La compañía Merck les proporcionó el compuesto E para
que estudiaran a dos pacientes en dos semanas, analizaran los
resultados y se los enviaran a Hench y sus colaboradores con el
objetivo de ser presentados en el VII Congreso Internacional de
Enfermedades Reumáticas, que se llevó a cabo en 1949 y al cual
asistieron 500 médicos e investigadores. Fue el primer congreso
importante de reumatología después de la Segunda Guerra
Mundial y el tema más relevante fue la presentación del trabajo
de Hench, Kendall, Slocumb y Polley, previamente anunciado en
la Clínica Mayo, el 20 de abril de 1949.
El impacto de la presentación del compuesto E en el tratamiento de la
artritis reumatoide fue extraordinario y ocupó las
páginas del New York Times, periódico que colaboró en ese momento con
la difusión del conocimiento sobre el reumatismo.
Junto con el Times de Inglaterra, fueron los primeros en informar a los
médicos sobre el descubrimiento de la cortisona en la
Clínica Mayo. Las noticias que aparecieron en las publicaciones
científicas después del Proceeding of the Staff Meeting of the
Mayo Clinic consistieron en un pequeño resumen de la revista
inglesa Lancet publicado el 23 de abril de 1949. Una semana después, el
30 de abril de 1949, un total de 22 líneas fue publicado
en una edición del Primer On Rheumatic Diseases en JAMA. La
fecha exacta en la que Hench presentó los hallazgos de la cortisona fue
el 30 de mayo de 1949, en el VII Congreso Internacional
de Enfermedades Reumáticas, que se desarrolló en Nueva York.
Con la publicación sobre la acción de la cortisona, sobre todo en
la artritis reumatoide, los médicos recibieron la presión de los
pacientes por los informes aparecidos en los periódicos, como
nunca se había observado en el lanzamiento de un producto.
El descubrimiento de los compuestos E, F y la ACTH y su
aplicación en el tratamiento de la artritis reumatoide, el lupus
eritematoso, la fiebre reumática y otras enfermedades autoinmunitarias
permitieron que se ampliaran los estudios clínicos
no solo en Estados Unidos, sino en otras partes del mundo. En
el VII Congreso Internacional de Reumatología, al cual asistieron los
primeros reumatólogos de muchos países de Latinoamérica, se inició la
difusión de los hallazgos en estas latitudes
y se mostró la importancia del uso oral de la cortisona.
En Latinoamérica, los primeros en utilizar los esteroides
fueron los chilenos Rodolfo Armas-Cruz, Joaquín Harnecker
y Esteban Parrochia, quienes empezaron a estudiar a los pacientes con
lupus en 1944. En 1951, comenzaron a utilizar la
cortisona en 25 de ellos.
Posteriormente, se realizaron grandes aportes al descubrimiento de los
corticoides, como la identificación del receptor
de los glucocorticoides; los mecanismos de acción, tanto genómicos como
no genómicos; el desarrollo de la técnica de uso
local de corticoides, con la consecuente disminución de efectos
sistémicos. Esto permite en nuestros días una amplia gama
de usos terapéuticos en distintas áreas de la medicina como la
reumatología, la neumología, la neurología, la endocrinología,
la oncología, la traumatología, la inmunología, el trasplante de
órganos, la oftalmología, la medicina del deporte, la dermatología y el
cuidado intensivo; en fin… En suma, prácticamente
en todas las áreas terapéuticas de la medicina.
Referencias
• Armas-Cruz R, Harnecker J, Parrochia E. Cortisona en el lupus
eritematoso
generalizado. Rev Med de Chile. 1952;80:442-9.
• Glyn J. The discovery and early use of cortisona. J R Sc Med.
1998;91(10):513-7. doi: 10.1177/014107689809101004
• Lovas K, Husebye E. Addison’s disease. Lancet
2005;(365)9475:2058-61.
doi: 10.1016/S0140-6736(05)66700-1
• Martínez H, Montenegro P, Restrepo JF, Rondón F, Quintana G,
Iglesias A.
Historia de los glucocorticoides. Rev Col Reum. 2010;17(3):147-71.