Se presentan en la Tabla . Las revisiones sistemáticas de la literatura incluidas se publicaron entre 2015 y 2019, y obtuvieron una calificación de calidad media y alta según la herramienta AMSTAR-2 modificada. El principal motivo de incumplimiento fue la ausencia de reporte del protocolo preestablecido y la evaluación del sesgo de publicación. Las 5 revisiones sistemáticas de la literatura se basaron en ensayos clínicos aleatorizados que incluyen entre 4 y 48 estudios de este tipo, publicados desde 2011 hasta 2019.

La calidad de los estudios evaluados se realizó con la herramienta de evaluación de riesgo de sesgo de Cochrane y la escala de Jadad modi icada . Los comparadores fueron: cuidado estándar, agonista del receptor de péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), glimepirida, sitagliptina y linagliptina. El desenlace cardiovascular fue evaluado en la revisión de Hussein y colaboradores, 2019 ; el desenlace renal, por Neuen y colaboradores, 2019 (7), Bae y colaboradores, 2019 y Xu y colaboradores, 2017 ; y el desenlace de seguridad fue abordado por los estudios de Hussein y colaboradores, 2019 y Liu y colaboradores, 2015 . Una de las revisiones sistemáticas de la literatura incluidas integró los resultados de estudios primarios a través de metaanálisis en red o comparaciones indirectas con el in de comparar los iSGLT2 con análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (aGLP-1) ; las otras revisiones resultaron en metaanálisis que comparan el cuidado estándar (placebo) u otros antidiabéticos con iSGLT2.

Todas las revisiones sistemáticas de la literatura realiza- ron análisis por subgrupos, entre los que se encontraban: molécula y duración de la acción , tipo de inhibidor, placebo o control activo, uso concomitante de inhibidores RAAS, duración del ensayo clínico, edad basal, duración de DM2, nivel basal de HbA${}_{1c}$, ERC (de inida como eTFG 60 mL/min/1,73 m${}^2$ o microalbuminuria o macroalbuminuria), hiper iltración (deinida como eTFG $>$ 125 mL/min $\times$ 1,73 m${}^2$) y por estudios que no incluyeron sitagliptina . Los resultados extraídos de las revisiones sistemáticas de la literatura incluidas se presentan en la Tabla .

Los hallazgos de la revisión de Hussein y colaboradores, presentados en la Tabla , se reportaron principalmente para la población con enfermedad cardiovascular establecida. En la comparación de los iSGLT2 con el cuidado estándar, se encontró que la intervención reduce el riesgo de mortalidad cardiovascular en 23 %; de mortalidad por todas las causas, en 20 %; y de admisión hospitalaria por insu iciencia cardíaca, en 33 %. Al comparar el aGLP-1 con los iSGLT2 de manera indirecta a través de un metaanálisis en red, se encontró que los pacientes tratados con iSGLT2 reportaron una menor frecuencia de admisión hospitalaria por insuficiencia cardíaca.

No hubo resultados concluyentes respecto al MACE compuesto de 3 puntos, definido previamente en la metodología y tampoco en los desenlaces medidos de forma independiente (ACV, IAM, mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas).

Fue abordado por 3 de las 5 revisiones ; los hallazgos se resumen en la Tabla . La eTFG fue evaluada por Xu y colaboradores , y Bae y colaboradores . Ambos estudios coinciden en que no hay diferencias en este desenlace al comparar los iSGLT2 con comparadores activos (glimepirida, glipizida, sitagliptina, linagliptina) o el cuidado estándar, aunque existe una heterogeneidad considerable entre los estudios primarios incluidos. En los análisis por subgrupos realizados por Xu y colaboradores respecto a la duración de los estudios, se encontró un descenso más lento en el grupo que recibió iSGLT2 respecto al comparador en tiempos superiores de 52 semanas; este último fue en promedio de 1,73 m${}^2$ (IC 95 %: 0,86 a 3,16), mientras que en estudios menores de 26 semanas la tendencia es a favor del comparador. En el grupo de pacientes con DM2 de más de 10 años de duración hubo una reducción más rápida en comparación con el control, que fue en promedio de 1,23 mL/min/1,73 m${}^2$ . En los hallazgos de Bae y colaboradores se sugiere que la disminución de la eTFG fue más lenta en pacientes con una eTFG basal más alta (p = 0,116) y una mayor duración del seguimiento (p = 0,038), resultado semejante al reportado por Xu y colaboradores. Xu y colaboradores , y Bae y colaboradores también estudiaron la relación albuminuria-creatinuria, pero los hallazgos no son consistentes entre estos estudios; mientras que Xu y colaboradores , con un tiempo de seguimiento entre 12 y 296 semanas, no encontraron diferencias significativas entre los iSGLT2 y el comparador (glimepirida, linagliptina, glipizida, sitagliptina y cuidado estándar [placebo]). Bae y colaboradores , en seguimientos entre 4 y 156 semanas, encontraron una reducción promedio de 14,64 mg/g en la relación albuminuria-creatinuria a favor de los iSGLT2 cuando se comparó contra el cuidado estándar u otros antidiabéticos (glimepirida, glipizida y linagliptina) y, además, reportaron resultados para microalbuminuria, macroalbuminuria, empeoramiento de nefropatía y enfermedad renal en estadio final. Sus hallazgos muestran una reducción del riesgo de todos estos desenlaces al comparar los iSGLT2 con un grupo control. Los iSGLT2 redujeron el 31 % de microalbuminuria, 51 % de macroalbuminuria, 27 % de progresión de la nefropatía y 30 % de la enfermedad renal en estadio final.

Neuen y colaboradores evaluaron el desenlace renal compuesto (diálisis, trasplante o muerte por enfermedad renal) y encontraron que los iSGLT2 reducen el riesgo para este desenlace en el 33 %, la muerte por causa renal en el 42 % y la lesión renal aguda en el 25 % respecto al comparador (cuidado estándar o antidiabéticos). En el análisis por subgrupos realizados por este autor, se mantienen los resultados a favor de la intervención para el desenlace de pérdida de función renal, enfermedad renal en estadio final o muerte por enfermedad renal, excepto para los subgrupos de relación albuminuria-creatinuria entre 30 y 300 mg/g y no uso de bloqueante del RAS .

Este resultado se reportó en las revisiones sistemáticas de la literatura de Hussein y colaboradores , y Liu y colaboradores . El resumen de los hallazgos se presenta en la Tabla . La hipoglucemia fue un desenlace incluido en ambas revisiones sistemáticas de la literatura, pero los resultados no son consistentes. Mientras que en la revisión de Liu y colaboradores se encontró un aumento en el riesgo de hipoglucemia, alrededor del 20 % al comparar los iSGLT2 con el cuidado estándar, y una reducción del 80 % al comparar los iSGLT2 con antidiabéticos orales. Respecto a la hipoglucemia grave, los iS-GLT2 en comparación con los antidiabéticos orales redujeron el riesgo de presentación, alrededor del 81 %; sin embargo, al comparar los iSGLT2 con el cuidado estándar no se reportaron diferencias. Contrariamente, en la revisión de Hussein y colaboradores no hubo diferencias entre los iSGLT2 y los comparadores para el desenlace de hipoglucemia.

Además, en la revisión de Hussein y colaboradores se incluyó la fractura ósea, amputación, pancreatitis y cetoacidosis diabética, para los cuales tampoco se encontraron diferencias en la comparación de los iSGLT2 con el cuidado estándar o los aGLP-1 (11).

Respecto a las infecciones de tracto genitourinario, tanto Liu y colaboradores como Hussein y colaboradores analizaron este desenlace, aunque obtuvieron resultados inconsistentes entre ellos. Liu y colaboradores, en seguimientos entre 52 y 104 semanas, encontraron que en el grupo de pacientes tratados con iSGLT2 se reportó una mayor frecuencia de infecciones urinarias (OR: 1,477; IC 95 %: 1,172 a 1,861) e infecciones del tracto genital (OR: 4,196; IC 95 %: 2,332 a 7,55) con respecto al cuidado estándar. En el análisis comparativo con antidiabéticos orales, hubo mayor presentación de infecciones del tracto genital (OR: 5,715; IC 95 %: 4,339 a 7,528) en el grupo de iSGLT2 ; mientras que Hussein y colaboradores, con seguimientos entre 83 y 296 semanas, no encontraron diferencias para este desenlace.