Historia

El coma mixedematoso fue descrito inicialmente en 1879 por William Ord del St. Thomas Hospital en Londres. Más adelante, en un informe presentado por la Clínica de Londres en 1888, se encontró que dos de doce pacientes con hipotiroidismo habían muerto posiblemente por coma mixedematoso; sin embargo, es el médico inglés Vicent Summers del Walton Hospital de Liverpool, quien utiliza por primera vez el término de coma mixedematoso en 1953, luego de observar cuatro casos fatales de pacientes con manifestaciones de mixedema y en un estado comatoso (4).

Epidemiología

Esta entidad es infrecuente, con una incidencia de 0,22-1/millón/año (4-5) y se ha encontrado con mayor prevalencia en la población mayor de 60 años de edad, en la cual más del 90 % de los casos se presentan durante el invierno (4), probablemente por las alteraciones del termostato relacionadas con la edad y la disminución de la producción de calor secundario al hipotiroidismo y en mujeres, teniendo en cuenta que la disfunción tiroidea se presenta en una relación mujer: hombre de 4:1 y hasta 8:1 para coma mixedematoso, lo que explica que el 80 % ocurra en pacientes de sexo femenino (1, 4, 5).

Tiene varios factores precipitantes (tabla 1) que incluyen: el invierno (en los países con estaciones), además de situaciones de estrés como infecciones, administración de depresores del sistema nervioso central o la suspensión abrupta de la suplencia con hormona tiroidea (levotiroxina) (6). La principal comorbilidad asociada son las enfermedades cardiovasculares (5).

Tabla 1: Principales factores precipitantes

Fuente: elaboración propia, teniendo como referencia la información obtenida de la referencia 3.

Hasta hace unos años, la tasa de mortalidad llegaba a cifras del 60-80 %, pero actualmente se encuentran valores de 20-25 % (4), lo que muestra la gran importancia del reconocimiento de factores de riesgo o condiciones precipitantes, el diagnóstico rápido y el tratamiento oportuno.

Etiología

El coma mixedematoso es desencadenado por la disminución abrupta, prolongada y grave de hormonas tiroideas (5, 7). Es una entidad clínica multifactorial desencadenada por una variedad de factores o enfermedades no tiroideas que llevan a un compromiso multisistémico, el cual, si no es tratado de forma oportuna, puede provocar un desenlace fatal (5).

Esta condición tiene su origen en un hipotiroidismo, siendo la causa más común de este la tiroiditis autoinmune (85 %) (5), aunque también causas como tratamiento con yodo radioactivo por hipertiroidismo o cáncer, el uso de amiodarona o litio, el hipotiroidismo central (que implica el 5-15 %) y la cirugía tiroidea, pueden explicar la deficiencia de hormonas tiroideas (5, 8, 9).

Menos del 50 % de los casos tienen un factor precipitante que sea evidente (10). Al ser una entidad clínica infrecuente, la posibilidad de no ser diagnosticado es alta en los servicios de emergencias (11).

Fisiopatología

Es un síndrome en el cual están implicados mecanismos neurovasculares adaptativos, presentes en el paciente con hipotiroidismo grave, que se pierden como respuesta a un factor precipitante que causa una disminución anormal de T4 y, posteriormente, producen una disminución de la T3 periférica a nivel intracelular, con la elevación consecuente de la TSH (si es hipotiroidismo primario) o una concentración normal o baja de la misma (si se refiere a hipotiroidismo secundario) (3, 4, 8). La magnitud de los cambios en los niveles hormonales medidos por el laboratorio no predice la severidad del cuadro, ya que pacientes con TSH francamente elevadas pueden compensar el estado hipotiroideo y otro tipo de pacientes con elevaciones mínimas de la TSH pueden desencadenar la enfermedad (3, 4).

En el sistema nervioso central ocurre una disminución en la termogénesis que se traduce en hipotermia (< 35°) y, en un periodo variable de tiempo, alteración del estado mental. A nivel respiratorio se produce depresión respiratoria con un aumento en las concentraciones de CO2 (dióxido de carbono) e hipoxemia, lo cual genera insuficiencia respiratoria y, a medida que avanza, anoxia cerebral, por lo que se puede requerir ventilación mecánica e intubación (4, 7, 8). También pueden presentarse arritmias y bradicardia (< 60 latidos/minuto) por disminución del inotropismo con disminución del gasto cardíaco e hipotensión arterial (< 90/60 mmhg) que lleva a choque cardiogénico (4, 7). Finalmente, hay un aumento de la permeabilidad vascular, una disminución de la excreción renal de agua libre y un aumento de la secreción de la hormona antiduirética que causa edema e hiponatremia (4).

Los accidentes cerebrovasculares, la insuficiencia cardiaca congestiva, el sangrado gastrointestinal, la interrupción de la terapia con tiroxina y algunos fármacos como narcóticos, tranquilizantes, sedantes y anestésicos pueden precipitar el desarrollo del coma mixedematoso, entre otros (3, 12).

Se ha descrito casos más raros en los cuales pacientes sin antecedentes de enfermedad tiroidea desarrollan un coma mixedematoso, así como ha sido descrito asociado a la ingesta de aripiprazol y sertralina (13).

Manifestaciones clínicas

Los receptores de las hormonas tiroideas se encuentran ampliamente distribuidos en el organismo, incluyendo corteza, cerebelo, oído, hipocampo, tejido adiposo, músculo, entre otros; por ende, la forma extrema del hipotiroidismo puede afectar a los diferentes sistemas. Los signos clave del coma mixedematoso son el deterioro del sensorio, la hipotermia y la hipotensión; sin embargo, la bradicardia, la hipoventilación y la hiponatremia generalmente están presentes (4).

En el sistema nervioso central ocurre una disminución en el flujo sanguíneo y en el metabolismo de la glucosa, de modo que se pueden presentar diversas manifestaciones como depresión, pérdida de la memoria, ataxia, psicosis y convulsiones hasta en un 20 % de los pacientes (14); adicionalmente, se puede presentar neuropatía periférica sensitiva y motora (4). En Argentina, Díaz et al. realizaron un estudio en 27 pacientes diagnosticados con hipotiroidismo, de los cuales solo 8 presentaban un estado de coma según la escala de Glasgow (3/15) y 12 pacientes presentaban un deterioro leve (Glasgow 10- 14/15) (4).

Las hormonas tiroideas intervienen en la duración del potencial de acción y en las corrientes de repolarización de los miocardiocitos a través de mecanismos genómicos y no genómicos (15). Las manifestaciones cardiovasculares del hipotiroidismo incluyen bradicardia, presión de pulso reducida, hipertensión y precordio hipodinámico (3); la arritmia cardiaca más frecuente es la bradicardia sinusal, sin embargo, se han reportado casos con complejos QRS de bajo voltaje, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, torsades de pointes y fibrilación ventricular, siendo el paro cardiaco súbito poco frecuente (16).

Durante el coma mixedematoso disminuye la respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia (6), así que como consecuencia de la falta de respuesta del centro respiratorio, los pacientes pueden requerir soporte ventilatorio (3). Adicionalmente, la presencia de bocio, macroglosia y edema de nasofaringe y laringe contribuyen a la obstrucción de la vía aérea, pueden cursar con miopatía tiroidea, derrame pleural y neumonía, lo cual exacerba la acidosis respiratoria (4).

A nivel renal se encuentra una disminución de la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal con un incremento en el agua corporal total (13); por otra parte, la insuficiencia renal puede surgir como consecuencia de la rabdomiólisis subyacente (16). Con respecto a las alteraciones hidroelectrolíticas, la hiponatremia es un hallazgo frecuente debido a que se presenta una secreción inadecuada de la hormona antidiurética sérica y se genera un retardo en la excreción de agua más que un defecto en los mecanismos de dilución (17, 18).

En el tracto gastrointestinal se pueden producir alteraciones neuropáticas que resultan en atonía gástrica y disminución de la motilidad intestinal, lo que explica la aparición de íleo paralítico y megacolon tóxico (4, 13), además, se puede presentar sangrado gastrointestinal secundario a coagulopatía asociada (19), considerando que durante el hipotiroidismo grave se presenta un mayor riesgo de hemorragia, causado por un síndrome de Von Willebrand adquirido y disminución de los factores V, VII, VIII, IX y X (20). Finalmente, los pacientes cursan con menor respuesta inmunológica y granulocitopenia, lo cual predispone al desarrollo de infecciones graves (13).

Diagnóstico

Requiere un alto índice de sospecha clínica y deberá pensarse en un diagnóstico de coma mixedematoso en cualquier paciente con alteración del sensorio, hipotermia o ausencia de fiebre en presencia de infección con hipotensión, hiponatremia o hipercapnia sin otra causa aparente (4, 10) y en pacientes con o sin historia conocida de disfunción tiroidea o hipofisiaria. Además, deberán buscarse los síntomas característicos de un hipotiroidismo severo (piel fría, seca, gruesa y descamativa, mixedema facial, periorbitario en manos y pies, alopecia, madarosis supraciliar, macroglosia, hipotermia, bradicardia, hipotensión arterial, depresión respiratoria, hiporreflexia, entre otros).

Los laboratorios deben incluir mediciones de TSH, T4 (tiroxina) libre, T3 (triyodotironina) total para distinguir entre un hipotiroidismo central o primario, teniendo en cuenta como diagnóstico diferencial el síndrome del eutiroideo enfermo que se presenta en pacientes en condición crítica (por lo cual puede ser que la tirotropina o TSH no esté tan elevada como se espere, pero siempre las hormonas periféricas estarán bajas) y considerar que la mayoría de los pacientes que llegan al estado de coma mixedematoso suelen tener un hipotiroidismo primario (85 % de los casos) (4, 21). No olvidar solicitar cortisol basal para descartar una insuficiencia adrenal asociada que se presenta en el 5 al 10 % de los casos; otros estudios que resultan importantes son la medición de electrolitos (sodio considerando hiponatremia asociada), glucosa (la mayoría de los pacientes pueden cursar con hipoglucemia y pueden convulsionar por esta causa), hemograma (pueden observarse citopenias), lactato deshidrogenasa y creatinina fosfocinasa (CPK) si se sospecha miopatía, transaminasas para evaluar la función hepática, perfil lipídico (puede observarse elevación del colesterol total y LDL), creatinina para evaluar la tasa de filtración glomerular y gases arteriales (buscar hipoxemia hipercapnia), considerando que se trata de una condición que afecta múltiples órganos de forma simultánea (4).

Los puntajes para evaluar el estado y el pronóstico del paciente son utilizados ampliamente en la práctica clínica. Los siguientes pueden utilizarse en este contexto: la escala de Glasgow y el Apache II, los cuales sirven para medir el estado de conciencia y el estado general, respectivamente, y pueden realizarse al momento del ingreso y durante la estancia hospitalaria. Adicionalmente, puede usarse una escala más específica para el coma mixedematoso como la creada por Popoveniuc et al. (tabla 2), la cual clasifica a los pacientes según variables que tienen que ver con eventos precipitantes, disfunción termorreguladora, disfunción cardiovascular, hallazgos neurológicos y hallazgos gastrointestinales (7) que, basado en la evaluación clínica, predice la posibilidad de que se trate de un coma mixedematoso, un puntaje > 60 es altamente sugestivo de coma mixedematoso, de 25 a 29 sugiere riesgo de esta entidad, mientras que los puntajes < 25 indican un diagnóstico poco probable (4).

Los factores de mal pronóstico que deben considerarse en el paciente con coma mixedematoso son: ◾ Temperatura < 32 ºC. ◾ Infección y sepsis. ◾ Ancianos. ◾ Diagnóstico tardío. ◾ Hipotensión refractaria y bradicardia severa. ◾ Alteración severa del estado de conciencia y requerimiento de ventilación mecánica (1, 22)

Datos publicados en la literatura muestran que los desenlaces no parecen estar influenciados por la vía de administración de la levotiroxina (1, 22)

Tratamiento

El manejo se debe realizar en una Unidad de Cuidados Intensivos y debe iniciarse lo más rápido posible (1, 4), si se tiene la sospecha clínica no debe retrasarse el inicio del tratamiento en espera de los resultados de laboratorio (26-27) y es importante identificar el factor desencadenante y corregirlo (4, 23, 24).

El tratamiento consiste en el monitoreo continuo del estado cardiorrespiratorio junto con medidas de soporte, la administración temprana de hidrocortisona, el inicio de tiroxina y el tratamiento agresivo del factor precipitante del coma mixedematoso (tabla 3).

Glucocorticoides

Se debe usar empíricamente glucocorticoides antes de hacer el reemplazo hormonal con levotiroxina (24), puesto que el hipotiroidismo grave induce una respuesta adrenal disminuida al estrés y las hormonas tiroideas aumentan el metabolismo del cortisol, lo que podría precipitar una crisis o una insuficiencia adrenal en caso de que el paciente tuviera una reserva baja de cortisol por una insuficiencia adrenal parcialmente compensada (23).

Se administran 50-100 mg. cada 6-8 horas de hidrocortisona por vía intravenosa por 7 a 10 días o hasta que el paciente esté hemodinámicamente estable (1, 4).

Tratamiento de reemplazo con levotiroxina

Se administran dosis altas de levotiroxina (LT4) con el fin de reemplazar el déficit que llevó al paciente al coma mixedematoso y para saturar los depósitos circulantes de hormona tiroidea (4, 25). Los niveles de tiroxina (T4) se elevan por encima de lo normal y se va convirtiendo lentamente en triyodotironina (T3), la forma activa (25). Las ventajas del tratamiento con LT4 es que el comienzo de su acción es lento, progresivo y más estable, pero su desventaja es que necesita la conversión periférica de T4 a T3, proceso que puede estar reducido en pacientes críticamente enfermos (23); los efectos secundarios de la administración de hormonas tiroideas a altas dosis que han sido reportados son precipitación de angina, falla cardiaca y arritmias, por lo tanto, el tratamiento debe realizarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular (25).

Tabla 2: Puntaje de Popoveniuc para el diagnóstico de coma mixedematoso

Fuente: elaboración propia, teniendo como referencia información obtenida de la referencia

4

Tabla 3: Tratamiento del coma mixedematoso

Fuente: adaptación de la referencia

4.

La recomendación es iniciar con un bolo intravenoso de 200-400 µg en las primeras 48 horas, pero considerar usar dosis menores en pacientes con historia de enfermedad coronaria o arritmias; luego continuar con dosis más fisiológicas de 50-100 µg intravenosos al día hasta la transición a la vía oral (1, 24). También podría comenzarse con dosis mayores de 300-500 µg, pero es recomendable evitarlas en pacientes con edad avanzada, desnutrición, historia de arritmias o de infarto de miocardio (4). Se requiere un monitoreo cardiaco continuo y el ajuste de dosis según la evolución clínica (4). En sitios donde no haya disponibilidad de presentaciones parenterales de la levotiroxina a considerar el uso enteral, bien sea por vía oral, sonda nasogástrica o rectal, según tolerancia del paciente, en estos casos la dosis vía oral se debe ajustar (1, 24): dosis de levotiroxina vía oral = dosis de levotiroxina intravenosa / 0,75.

El tratamiento se considera exitoso si el paciente presenta mejoría en el estado mental, función cardiaca y pulmonar con normalización de los demás parámetros clínicos y de laboratorio; esto generalmente ocurre durante la primera semana, con posterior normalización gradual de la TSH sérica de seis a ocho semanas. Es recomendable realizar la medición de las hormonas tiroideas periféricas cada uno o dos días para observar la respuesta a la terapia (24).

Tratamiento combinado T4/T3

Algunos autores consideran de utilidad esta terapia porque la conversión de T4 a T3 puede estar afectada debido al síndrome T3 bajo concomitante (como parte del síndrome del eutiroideo enfermo), lo que sugeriría que la monoterapia con LT4 estaría en desventaja (4, 25); las ventajas de usar T3 es el inicio más rápido de su acción al no requerir conversión periférica, pero como su vida media es más corta y los niveles en sangre son más fluctuantes, no se recomienda en los pacientes con enfermedad coronaria (23); podría considerarse entonces el uso simultáneo LT4 + T3 5-20 µg como dosis de carga en bolo intravenoso y luego 2,5-10 µg cada 8 horas (24) o administrar un bolo de 10 µg de T3 IV junto con la dosis de LT4 y, posteriormente, continuar con 10 µg cada 8-12 horas junto con la dosis de LT4 de mantenimiento (25, 26).

Otros autores recomiendan agregar T3 solo en caso de que el paciente no presente respuesta con LT4 a las 24-48 horas de iniciado del tratamiento (27). Hasta el momento no existen estudios que comparen la respuesta y la evolución con las recomendaciones mencionadas (4); sin embargo, datos retrospectivos no parecen demostrar diferencias estadísticamente significativas en cuanto a supervivencia entre el uso enteral de T4 en monoterapia o combinada con T3, ni ventajas de las dosis altas de levotiroxina sobre las dosis intermedias de 100 a 200 mcg cada día (5).

Medidas de sostén

◾ Uso de antibióticos de amplio espectro de forma empírica inicialmente y luego dirigida según la sospecha clínica. ◾ Ventilación mecánica en pacientes con falla ventilatoria. ◾ Control de la hipotermia por métodos pasivos como frazadas. Se recomienda evitar los métodos activos como las mantas térmicas o baños calientes debido a que ocasionan mayor vasodilatación y colapso vascular, lo que empeoraría el estado clínico del paciente. ◾ Manejo de la hipotensión arterial con reposición de volumen o medicamentos vasopresores con monitoreo hemodinámico. ◾ Corrección de la hiponatremia: se administra solución salina hipertónica (50-100 ml al 3 % de cloruro de sodio) con el objetivo de aumentar 2 mEq/L la concentración de sodio; al alcanzar una concentración de sodio superior a 120 mEq/L la natremia se puede normalizar por completo, únicamente con restricción hídrica. La tasa de corrección de sodio recomendada es de 4-8 mmol/L en las primeras 24 horas y de 12-14 mmol/L en 48 horas. Adicionalmente, es importante el monitoreo de electrolitos cada 4-6 horas; la hiponatremia no debe corregirse de forma rápida porque podría presentarse síndrome de desmielinización osmótica, siendo factores de riesgo para esta la concentración de Na < 105 mmol/L y la hipokalemia. ◾ Mantener la euglucemia y evitar la hipoglucemia: administrar dextrosa (4).