Respuesta inmune a la infección por covid-19

El covid-19 se puede dividir en tres fases: asintomática con o sin virus detectable, sintomática no grave con presencia de virus y sintomática respiratoria grave con alta carga viral10. Una pregunta no resuelta es por qué algunas personas desarrollan enfermedad grave y otros no. Los aspectos basados en la res puesta inmune no son suficientes para explicarlo, pero ayudarán a entender el comportamiento de este nuevo patógeno.

Los linfocitos T (LT), linfocitos B (LB) y las asesinas naturales (NK) tienen un papel importante en mantener el sistema inmune. En la infección por SARS-CoV-2, los estudios demuestran que hay una marcada linfopenia11. En la sangre de un paciente se encontró una linfopenia de LT CD4+ y CD8+, sin embargo, ambas poblaciones presentaban un estatus hiperactivado con altas proporciones de CD4+HLA-DR+ (3,5 %) y CD8+CD38+ (39,4 %). Además, se encontraron proporciones elevadas de LT proinflamatorios CD4+CCR6+ y LT CD8+ con altas cantidades de gránulos citotóxicos. Estas poblaciones linfocitarias podrían explicar parcialmente el grave daño al sistema inmune11.

En otros pacientes con infección grave también se han observado: linfopenia, mayor relación neutrófilos/linfocitos, menor cantidad de monocitos, eosinófilos y basófilos, en comparación con los pacientes sin síntomas de la enfermedad12. Dentro de los grupos celulares más afectados están los LT (CD4+ y CD8+), los cuales estuvieron por debajo de los valores normales y fue más evidente en el caso de los LT CD4+ de pa cientes graves. Estos resultados coinciden con los de Wang et al., ya que son cercanos del 30 % de pacientes con enfermedad grave11. Por otro lado, los LT CD4+CD45RA+ (vírgenes) se incrementan mientras que los LT CD4+CD45RO+ (memoria) disminuyen. El nivel de activación solo disminuye en los LT CD8+CD28+ junto con una disminución de LT CD4+ reguladores vírgenes (CD45RA+CD127Low+) e inducidos (CD45RA+CD127Low+).

Estos datos también sugieren que el sistema inmune está des regulado durante el curso de la enfermedad por SARS-CoV-2 y es más crítica cuando el paciente tiene comorbilidades13.

Estado inflamatorio crónico (inflammaging) e inmunosenescencia

La alteración más notable es que las células T y B de memoria reemplazan a las células T y B vírgenes14. El reemplazo de células inmunes vírgenes disminuye las respuestas de adaptación a nuevos antígenos como el SARS-CoV-2. Por otro lado, la protección inmunitaria de las células T de memoria frente a la reinfección viral con patógenos conocidos suele aumentar con la edad15.

Las respuestas inmunes se dividen a grandes rasgos en (a) respuestas innatas, transportadas principalmente por neutrófilos, macrófagos y células NK que reaccionan al patógeno de forma rápida e inespecífica, y (b) respuestas adaptativas, transportadas por linfocitos T y B que se retrasan, son más lentas y específicas (por ejemplo: expansión clonal específica de antígeno de linfocitos T y B y producción de anticuerpos por linfocitos B)15.

En las personas mayores las respuestas inmunitarias al SARS-CoV-1 y 2 están “atrapadas en la inmunidad innata”, con una progresión insuficiente hacia la inmunidad adaptativa16; sin embargo, la disminución de la respuesta adaptativa, como la producción de anticuerpos, juega un papel pequeño en la mortalidad por covid-19. Es la inmunidad innata hiperfuncional, la hiperinflamación, la tormenta de citocinas y la hipercoagulación las que conducen a la insuficiencia orgánica y la muerte17.

En las personas mayores, las células inmunitarias innatas se encuentran en un estado de activación sostenida, produciendo citocinas proinflamatorias18. El aumento de la actividad proinflamatoria por parte del sistema inmunológico innato, especialmente por los monocitos/macrófagos, es un estado de alerta e hiperreactividad sobre el costo de posibles enfermedades inflamatorias relacionadas con la edad, mientras que algunas funciones disminuyen, otras aumentan.

De acuerdo con el concepto de envejecimiento inflamatorio, el sistema inmunológico innato supera al sistema inmunológico adaptativo en el envejecimiento. Las relaciones causa-efecto son bidireccionales: la inmunosenescencia (es decir, una disminución de la respuesta adaptativa) es una causa y una consecuencia del envejecimiento inflamatorio19,20 (ver gráfica 1).

Multimorbilidad

A finales de julio, el Ministerio de Salud y Protección Social dio a conocer el primer análisis de comorbilidades y otros factores relacionados con los fallecimientos en el país por Covid-19. En el documento se analizaron 123.000 casos a partir de historias clínicas que reveló el riesgo de mortalidad por comorbilidades21.

Se hallaron ocho condiciones que configuran mayor riesgo de morir. La edad es el factor de mayor peso en los desenlaces fatales. De hecho, se encontró que las personas mayores de 60 años tienen 19 veces más riesgo de morir. Lo anterior surge al verificar que alrededor de los 60 años hubo 18.616 casos y 3.282 fallecidos. La estimación del riesgo de muerte fue exactamente de 18,86. El estudio también referencia que en el grupo de 70 años o más, el riesgo disminuye un poco 17,59, basado en la observación de 8.691 casos y 2.238 muertes.

De entrada, el estudio evidencia que tener cualquier comorbilidad aumenta el riesgo de muerte en 5,94 veces frente a quienes no la padecen, pero en una mirada por patologías específicas, la enfermedad renal crónica configura un factor importante relacionado con las muertes por covid-19, al apreciarse que quienes están en diálisis tienen 8,55 veces más probabilidades de fallecer21. A continuación está la diabetes, que con 860 fallecidos, producto de 5.491 contagios, aumenta en 5,9 veces el riesgo de morir por covid-19. Por otra parte, se encontró que el riesgo de morir por efectos del nuevo coronavirus en pacientes con cáncer es de 4,5 veces mayor que el de una persona sana (ver tabla 2).

Fragilidad

Es un síndrome de reducción de reserva física, fisiológica y cognitiva, originado en múltiples factores que afectan negativamente la reserva de homeostasis individual, con la consecuente vulnerabilidad a estresores externos, predisponiendo a las personas a un alto riesgo de desenlaces adversos como otros síndromes geriátricos, hospitalización, institucionalización, discapacidad y muerte22,23.

Tabla 2: Comorbilidades asociadas a mortalidad por COVID-19

Fuente: El Tiempo, 2020(22).

En investigación y la práctica clínica existen múltiples formas de identificar la fragilidad, desde instrumentos de tamizaje rápidos y cortos como la escala de FRAIL24, el original fenotipo de Fried25, hasta las mediciones más completas, sofisticadas y que requieren mayor tiempo de aplicación (índice de Roockwood Mitnitski)26.

Independiente del método utilizado, es necesario identificar de modo rutinario a las personas mayores frágiles o en riesgo de padecerla (prefrágiles) en la búsqueda de predecir resultados y respuesta a tratamientos potenciales27. Especialmente en personas mayores agudamente enfermos y con necesidad de cuidado crítico, como son los pacientes con covid-19. Entre los instrumentos validados para evaluar fragilidad en pacientes críticos se encuentra la escala clínica de fragilidad (CFS, sigla en inglés para clinical frailty scale)28. Esta escala de uso ordinal de puntaje de 1 (robustos) a 9 (enfermos terminales) de los cuales CFS de 5 a 8 se consideran frágiles, incluye la evaluación de dominios físicos, cognitivos, comorbilidad y discapacidad, reconociendo el juicio clínico y la importancia de la funcionalidad29.

La prevalencia de la fragilidad es variable y dependerá de factores como el método de diagnóstico, el tipo de paciente y el escenario donde sea evaluada. Se estima que un 15 % de las personas residentes en comunidad en Estados Unidos son frágiles según el fenotipo de Fried30, mientras que a nivel mundial puede variar en un rango de 3,5 % a 27,3 %31. En Colombia, la prevalencia de fragilidad oscila entre 9,4 % y 12,1 %32,33.

Específicamente, se reconoce un aumento en la mortalidad a doce meses por cada punto de aumento de la CFS, es decir, estar en CFS de 1 (es decir ser una persona mayor robusta) estuvo asociado con una tasa de supervivencia a un año del 90 %, una escala de CFS de 5 está asociada con 50 % de supervivencia y aquellos con CFS de 6 o 7 tienen un 35 % de supervivencia34.

Al categorizar a los pacientes de acuerdo con el índice de fragilidad de Rockwood y Miritski como robustos (IF < 0,25), pre frágiles (IF 0,25-0,4) y frágiles (> 0,4), hay un aumento de la mortalidad a seis meses a medida que aumenta el índice de fragilidad de 55,9 %, 70,3 % y 84,6 % respectivamente34,35. No obstante, existen otros desenlaces como el uso de ventilación mecánica o terapia con vasoactivos, en los cuales no se ha demostrado evidencia significativa. Es fundamental tener esta evidencia en mente, pues se espera que la mayor proporción de adultos mayores con covid-19 tendrá manifestaciones de severidad de la enfermedad, por lo tanto, se debe conocer la condición de fragilidad de los pacientes incluso antes de enfermar agudamente, inclusive guías como NICE (National Institute for Health and Care Excellence) han sugerido el uso de la CFS en la toma de decisiones de ingreso a cuidado intensivo para pacientes positivos para covid-1936.

Debido a la naturaleza reversible de las transiciones de la fragilidad y que no es un sinónimo de fin de vida, se recomienda que sea tomado como un marcador conjunto a la multimorbilidad previa y a la severidad de la enfermedad, en la toma de decisiones terapéuticas en mayores con covid-1937.

Sarcopenia

La sarcopenia es un término derivado del griego sarx (carne) y penia (pérdida), el cual fue acuñado por primera vez por Irwin Rosenberg en 1989 para referirse a la pérdida de masa muscular con la edad. Desde ese entonces y hasta nuestra época, este término ha evolucionado y la patología se ha tenido en cuenta, al relacionar la masa muscular con su función y los cambios que se presentan con el envejecimiento38-40. Según el Grupo de Trabajo sobre Sarcopenia en las Personas Mayores (Ewgsop), esta se define como baja masa muscular en combinación con un bajo rendimiento físico o debilidad en la fuerza muscular41,42.

El covid-19 provoca anorexia, pérdida de peso e hipoalbuminemia, además se han identificado niveles séricos elevados de PCR y citocinas proinflamatorias (IL6-IL10, FNT), fenómeno que coexiste con el inflammaging y que agrava la pérdida muscular causante de sarcopenia.

En personas mayores, la necesidad de aislamiento físico durante la pandemia ha llevado a una disminución de la actividad física diaria que acelera la pérdida de fuerza y la ​​función muscular. En los pacientes diagnosticados con covid-19 es probable que tengan de dos o tres semanas de limitación funcional, lo que resulta en sarcopenia secundaria43. Existe evidencia de que los pacientes con covid-19 severo necesitan una terapia de ejercicio prolongada para prevenir o revertir la discapacidad generada por la infección por el nuevo coronavirus44,45.