Romosozumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG2 antiesclerostina con actividad dual antirresortiva y osteoformadora (12). Este medicamento estimula la formación de nuevo hueso en las superficies trabecular y cortical al estimular la actividad osteoblástica. Se ha demostrado que incrementa el tamaño y actividad de las células de revestimiento óseo y los osteoblastos (13). Parece que este medicamento desacopla parcialmente la resorción y la formación ósea, esto dado por un incremento en la producción de osteoprotegerina por el osteoblasto y las células de revestimiento óseo, lo que previene la diferenciación del osteoclasto y su actividad. Esto parece explicar su mecanismo dual de formación y anti-resorción.

El pico plasmático es de cinco días y la concentración de estado estable se alcanza en tres meses. Tiene una vida media de 12.8 días y un volumen de distribución de 3.92 litros. La dosis aprobada es 210 mg subcutáneo cada mes, durante doce meses. No requiere ajuste en falla renal, aunque en estadios IV y V hay mayor riesgo de hipocalcemia (14). A la fecha de la realización de este manuscrito se encontraba aprobado en Japón, Corea del Sur, Estados Unidos, Canadá y la Unión Europea.

Figura1. Vía de acción de la esclerostina e inhibición por Romosozumab

Nota: Esclerostina es secretada por el osteocito. Romosozumab es un anticuerpo humanizado contra la esclerostina. Esto previene la unión de esta proteína a LRP 5/6. Por ende, Wnt se une a LRP5/6 y a su correceptor, frizzled (FZD). Se activa la vía Wnt, con producción de β-catenina y traslocación al núcleo, y esto permite

la diferenciación del osteoblasto, proliferación y supervivencia del mismo, y por ende formación del hueso.

Esclerostina tiene un papel inhibitorio de la formación ósea y romosozumab inhibe esclerostina, incrementando la formación ósea. Es decir, romosozumab bloquea la inhibición (mediada por esclerostina) de la formación ósea.

Figura 1. : Vía de acción de la esclerostina e inhibición por Romosozumab Nota: Esclerostina es secretada por el osteocito. Romosozumab es un anticuerpo humanizado contra la esclerostina. Esto previene la unión de esta proteína a LRP 5/6. Por ende, Wnt se une a LRP5/6 y a su correceptor, frizzled (FZD). Se activa la vía Wnt, con producción de β-catenina y traslocación al núcleo, y esto permite la diferenciación del osteoblasto, proliferación y supervivencia del mismo, y por ende formación del hueso. Esclerostina tiene un papel inhibitorio de la formación ósea y romosozumab inhibe esclerostina, incrementando la formación ósea. Es decir, romosozumab bloquea la inhibición (mediada por esclerostina) de la formación ósea.

Fuente: elaboración propia.

Estudios clínicos antifracturas de romosozumab: estudios ARCH, FRAME

Dos estudios fase III han evaluado los efectos de romosozumab en la reducción del riesgo de fractura (tabla 1). El primero fue el estudio FRAME (Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis) (15). Este fue publicado en el New England Journal of Medicine en el 2016 por Cosman y colaboradores. Fue un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, con 7180 mujeres, con una edad promedio de 71 años, que recibieron romosozumab 210 mg cada mes (n=3591) o placebo (n=3589) durante doce meses, seguido de doce meses adicionales de terapia con denosumab 60 mg cada seis meses, en ambos grupos de tratamiento. Durante los primeros doce meses de terapia romosozumab redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en un 73 %, comparado con placebo (0.5% vs. 1.8%, RR 0.25 p<0.001). En las mujeres con radiografías de columna disponibles para análisis, fueron detectadas fracturas vertebrales en 16 de 3321 pacientes en el grupo de romosozumab y en 59 de 3322 pacientes en el grupo placebo. El tratamiento con romosozumab reduce el riesgo de fractura clínica en un 36 % a los doce meses, y el riesgo de fractura no vertebral en un 25 % en comparación con placebo. La reducción de fracturas no vertebrales no fue estadísticamente significativa (1.6 % vs. 2.1 % HR 0.75 p=0.10) (15).

Tabla 1.: Estudios con desenlaces de fracturas de romosozumab

Fuente: elaboración propia.

Como hallazgo interesante se observó una diferencia en la respuesta a la fractura no vertebral según la localización de los sitios de estudio. En un análisis preespecificado se encontró una interacción significativa del sitio geográfico en la reducción del riesgo de fractura no vertebral (p=0.041). En Latinoamérica el riesgo de fractura no vertebral fue menor que en otras partes del mundo 1.5 % (24 de 1550 pacientes) en el grupo de romosozumab versus 1.2 % (19 de 1534 pacientes) en el grupo placebo (HR 1.25; 95 % CI, 0.68-2.27) y para el resto del mundo fue de 1.6 % (32 de 2039 pacientes) en el grupo de romosozumab versus placebo 2.7 % (56 de 2057). Es decir, el riesgo de fractura no vertebral en el grupo placebo de Latinoamérica fue inferior al grupo placebo del resto del mundo (1.2 % vs. 2.7 %), lo que amerita una evaluación más detallada.

En este estudio no hubo efecto de romosozumab en la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales (15). Sin embargo, en un análisis post-hoc se excluyeron los sitios de estudios de Latinoamérica (n=3084) y el riesgo de fractura no vertebral se redujo significativamente en un 42 % (p=0.012) después de doce meses de tratamiento con romosozumab. Se ha propuesto que este hallazgo es explicado por un riesgo de fractura no vertebral más bajo en Latinoamérica comparado con el resto del mundo, como ya fue explicado y de un FRAX® más bajo. La mediana de FRAX® para fracturas osteoporóticas mayores fue del 7.3 % vs. 14.5 %, y de fractura de cadera fue del 3.0 % vs. 5.7 %, respectivamente, para Latinoamérica vs. resto del mundo (15).

Durante el segundo año del estudio FRAME se observó una tendencia en la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales y fracturas clínicas en el grupo que recibió romosozumab, en comparación con el grupo con placebo, aunque esto no alcanzó significancia estadística.

Por lo tanto, este estudio estableció la eficacia del romosozumab para prevenir las fracturas vertebrales, mientras que la prevención de las fracturas no vertebrales no fue respaldada por completo por este estudio (15). En un análisis retrospectivo de los datos publicados recientemente, los autores concluyeron que las ganancias de la DMO a los dos años en la columna lumbar y la cadera con romosozumab se aproximaron al efecto de siete años de administración continua de denosumab (16).

El segundo estudio fue el ARCH (Active- Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis at High Risk) (17), que incluyó una población de mayor edad y con mayor riesgo de fractura. Se compararon los efectos de romosozumab 210 mg cada mes (n=2.046) contra alendronato oral 70 mg cada semana (n=2.047) durante doce meses, seguido de otro año donde ambos grupos recibieron alendronato. Este es uno de los pocos estudios publicados en osteoporosis que compara dos medicamentos cabeza a cabeza. El total de las 4093 mujeres tenían un riesgo más alto de fractura comparado con las mujeres que participaron en el estudio FRAME. La edad promedio de las participantes en el estudio fue de 74.3 años, y más de la mitad de las mujeres tenían 75 años o más. El promedio de T-score al inicio del tratamiento en columna lumbar fue de -2.96 y en fémur total de -2.80. El 99 % de las mujeres tenían antecedentes de fractura por fragilidad desde los 45 años, y el 96.1 % de las mujeres tenían al menos una fractura vertebral y/o fractura de fémur proximal previa. Después de doce meses de tratamiento se encontraron nuevas fracturas vertebrales en 4.0 % de las mujeres que recibieron romosozumab y en 6.1 % de mujeres tratadas con alendronato, lo que resulta en una reducción en el riesgo relativo (RR) de fractura vertebral, en comparación con alendronato, de 37 % (p=0.003) en solo un año de tratamiento. El riesgo de fractura clínica se redujo en un 28 % (Hazard Ratio (HR) 0.72; IC 95 %, 0.54-0.96) con romosozumab en comparación con alendronato.

A los 24 meses se encontró una reducción del RR de 48 % de fracturas vertebrales en el grupo romosozumab-alendronato (6.2 %) comparado con el grupo alendronato-alendronato (11.9 %) (p<0.001). Las fracturas clínicas ocurrieron en 9.7 % del grupo romosozumab-alendronato comparado con 13 % en el grupo alendronato- alendronato. Esto representa un 27 % menos de riesgo con romosozumab (p<0.001). El riesgo de fracturas no-vertebrales fue un 19 % menor en el grupo romosozumab-alendronato comparado con el grupo alendronato-alendronato (8.7 % vs.10.6 %; p=0.04). El riesgo de fractura de cadera fue también más bajo (38 % menor, 2.0 % vs. 3.2 %; p=0.02), aunque ninguno de los estudios de fase III fue diseñado con el poder suficiente para evaluar el efecto del tratamiento con romosozumab sobre el riesgo de fractura de cadera.

La DMO en columna aumentó en 13.7 % después de doce meses de tratamiento con romosozumab en comparación con el 5.0 % con alendronato. El aumento de la DMO en fémur total fue mayor con romosozumab (6.2 %) vs. alendronato (2.8 %).

Durante el segundo año, 45 mujeres que habían sido tratadas con romosozumab tuvieron nuevas fracturas vertebrales mientras 1115 mujeres tratadas con alendronato en los años 1 y 2 tuvieron nuevas fracturas vertebrales. El aumento de la DMO fue similar en ambos grupos de tratamiento durante el año 2. Las mujeres tratadas con romosozumab seguido de alendronato tuvieron incrementos totales en columna lumbar y fémur total de 15.2 % y 7.1 %, respectivamente.

Romosozumab vs. teriparatida

El estudio STRUCTURE (Study evaluating effect of RomosozUmab Compared with Teriparatide in the postmenopausal women with osteoporosis at high risk for fracture previously treated with bisphosphonate therapy) comparó romosozumab contra teriparatida en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis en transición desde un bisfosfonato (18). Este estudio incluyó pacientes tratadas con bisfosfonatos orales por tres años o más y alendronato el año previo, con un T-score de -2.5 o menor en columna lumbar, fémur total o cuello femoral y antecedente de fractura. Las pacientes se asignaron a romosozumab 210 mg cada mes (n=218) o teriparatida 20 sc cada día (n=218). El incremento en la DMO areal de fémur total fue 3.2 % mayor con romosozumab comparado con teriparatida (2.6 % vs. -0.6 %, p<0.001). El cambio porcentual en cuello femoral y columna lumbar fue estadísticamente mayor con romosozumab que con teriparatida (18).

Romosozumab en hombres

Elestudiofase IIIBRIDGE(AStudyto Compare the Safety and Efficacy of Romosozumab (AMG 785) versus Placebo in Men With Osteoporosis) demostró que romosozumab incrementa la DMO de fémur proximal y columna en hombres con osteoporosis (19). Este estudio incluyó hombres con un T-score en columna o fémur total de -2.5 o menor, un T-score en cuello femoral de -1.5 o menor, pero con antecedente de una fractura no vertebral por fragilidad o una fractura vertebral. Los pacientes se asignaron a un tratamiento por doce meses con romosozumab 210 mg sc cada mes (n=163) o placebo (n=82). El incremento en la DMO en columna lumbar fue de 12.1% y en fémur proximal de 2.5 %. En placebo el incremento fue de 1.2 % y 0.5 %, respectivamente, con diferencia estadísticamente significativa (p<0.001) (19).

Seguridad del romosozumab

En los ensayos clínicos el romosozumab ha sido bien tolerado. Se informaron reacciones en el sitio de inyección en 4.4 % a 5.2 % de los participantes que recibieron romosozumab 210 mg cada mes vs. 2.6 % a 2.9 % de los controles. Un paciente en un estudio de fase I de romosozumab presentó elevación transitoria y sintomática de transaminasas hepáticas, pero en general es una terapia segura desde el punto de vista hepático. Se han descrito reducciones leves, transitorias y asintomáticas en el calcio sérico con incrementos recíprocos esperados en la hormona paratiroidea (PTH) (17).

En el estudio FRAME las reacciones leves en el sitio de la inyección fueron los efectos adversos más comunes observados en 5.2 % de pacientes tratados con romosozumab vs. 2.9 % de pacientes tratados con placebo. Otros eventos adversos incluyeron hiperostosis, eventos cardiovasculares, osteoartritis y cáncer, los cuales estaban equilibrados entre ambos grupos. Se observó una fractura femoral atípica y dos casos de osteonecrosis de la mandíbula en el grupo con romosozumab (15).

Las pacientes con deficiencia de vitamina D fueron excluidas de los estudios FRAME (11) y ARCH (15,17). A las mujeres participantes con concentraciones en suero de ≤ 40 ng/ml de 25-hidroxivitamina D3 se les dio una dosis de carga de 50000 a 60000 UI de vitamina D3 al inicio del estudio. Adicionalmente, todas las mujeres recibieron suplementos diarios de calcio (500 mg a 1000 mg) y vitamina D3 (600 UI a 800 UI). En el estudio FRAME el calcio sérico promedio disminuyó en un 2.2 % después de un mes de tratamiento con romosozumab.

Se han detectado anticuerpos antiromosozumab en el 15 % y 20 % de los pacientes durante el primer año de tratamiento. Aproximadamente el 3 % de pacientes desarrollaron anticuerpos con actividad neutralizante in vitro. Sin embargo, no hubo evidencia de que estos anticuerpos alteraran la eficacia o la seguridad de tratamiento. Ni la presencia ni el título de anticuerpos se correlacionó con reacciones en el sitio de inyección u otros eventos adversos.

Dado que la proliferación celular en muchos tejidos está regulada por señalización Wnt canónica, existe una preocupación teórica acerca de la posibilidad de inducir malignidad con un tratamiento antiesclerostina. En un estudio preclínico no se observaron eventos adversos relacionados con la incidencia de tumores en ratas tratadas con romosozumab a lo largo de su vida (20). Esto difiere con los estudios de inducción de osteosarcoma en ratas tratadas con teriparatida o abaloparatida. En los pacientes con esclerosteosis y enfermedad de Van Buchem no se ha reportado un riesgo elevado de malignidad (6).

Durante el estudio FR AME, que fue realizado en mujeres con osteoporosis postmenopáusica de 70.9 años promedio de edad y donde solo 2 de cada 10 mujeres tenían antecedente de fracturas vertebrales o no vertebrales previas, no hubo señales de aumento en los eventos cardiovasculares serios (ECVS) adjudicados en los primeros doce meses de tratamiento entre el grupo placebo (1.1 %), y el grupo que recibió romosozumab (1.2 %); ni durante el segundo año de tratamiento donde ambos grupos (2.2 % vs. 2.3 %) recibieron denosumab durante doce meses. Tampoco se encontraron diferencias en la tasa de mortalidad entre los grupos con romosozumab (0.8 %) y con placebo (0.6 %).

En el estudio ARCH se observó un desequilibrio en el número de ECVS con más eventos en el grupo que recibió romosozumab que en el que recibió alendronato (2.5 % vs. 1.9 %; OR: 1.31; IC 95 %: 0.85-2.00), durante el primer período doble ciego de doce meses (17). Las posibles explicaciones podrían estar en un efecto cardioprotector de alendronato o la diferencia en las poblaciones de estudio entre los dos estudios de fase III con sujetos del estudio ARCH que muestran un mayor riesgo cardiovascular al inicio del estudio (21). Con base en estos resultados, la Autoridad Sanitaria en Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés), después de revisar datos adicionales sobre los eventos adversos cardiovasculares, aprobó el uso de romosozumab para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica a partir de mayo de 2019, con la advertencia de que “puede aumentar el riesgo de infarto del miocardio, eventos cerebrovasculares y muerte de origen cardiovascular, por lo que es importante seleccionar cuidadosamente a los pacientes para este tratamiento, evitando su uso en pacientes que han presentado un infarto del miocardio o un evento cerebrovascular en el año anterior”.

El promedio de edad en el estudio ARCH fue de 74.4 años, un poco mayor que el FRAME. En el ARCH, después de doce meses de tratamiento, se presentaron eventos cardiovasculares adjudicados. Estos incluyeron eventos cerebrovasculares, eventos cardíacos isquémicos, insuficiencia cardiaca, revascularizaciones no coronarias y muerte por causa cardiovascular. Los ECVS fueron reportados con mayor frecuencia en el grupo que recibió romosozumab (2.5 %), comparado con el grupo que recibió alendronato (1.9 %). Durante el segundo año de tratamiento, cuando ambos grupos utilizaron alendronato durante otros doce meses, los ECVS no fueron diferentes entre ambos grupos (6.1 % vs. 6.5 %). Treinta de las 2.040 mujeres (1.5 %) en el grupo de romosozumab murieron durante el primer año de tratamiento en comparación con 21 de 2.014 mujeres (1.0 %) en el grupo con alendronato. La diferencia de 0.5 % en mortalidad persistió durante todo el período de tratamiento con alendronato (22).

Esta elevada tasa de ECVS y de mortalidad puede ser explicada en parte por la avanzada edad de las pacientes, que además presentaban un riesgo muy alto de fracturas desde el momento de ingresar al estudio.

El mecanismo del efecto cardiovascular adverso es desconocido. Cualquier mecanismo potencial tendría que explicar la disparidad de resultados entre el estudio controlado con placebo (FRAME) y el estudio con comparador activo (ARCH) (23). Se ha sugerido un beneficio cardiovascular del alendronato o bien, que la diferencia entre alendronato versus romosozumab es explicable por azar (24). La ausencia de un efecto deletéreo cardiovascular en el estudio contra placebo (FRAME) y el hecho de que las tasas de eventos cardiovasculares no cambien cuando se suspende romosozumab, reduce la posibilidad de que este efecto sea por el fármaco e incrementa la posibilidad de que sea explicable por el azar solamente (23).

Un mecanismo potencial que explique los eventos cardiovasculares es que la terapia antiesclerostina puede aumentar la calcificación vascular. Por ejemplo, la actividad de la fosfatasa alcalina en las células de músculo liso vascular es un marcador de calcificación y la fosfatasa alcalina ósea es estimulada transitoriamente por romosozumab (25). La esclerostina también aumenta durante la calcificación vascular in vitro, pero no se sabe si es una causa o un efecto (7). No obstante, en pacientes con deficiencia genética de esclerostina no se ha demostrado un incremento en el riesgo cardiovascular aterosclerótico (26). Adicionalmente, los estudios preclínicos en monos y murinos con bloqueos del gen de la esclerostina, no encontraron alteración en la función cardiovascular, calcificación vascular, progresión de la aterosclerosis o inflamación (20,27). Por otro lado, estudios recientes (24) sugieren un potencial efecto causal de romosozumab en los eventos cardiovasculares, basado en metaanálisis de los estudios mencionados y por variantes genéticas de SOST, que pueden estar asociadas con riesgo mayor de infarto agudo de miocardio, revascularización, eventos cardiovasculares mayores, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial sistólica y adiposidad central (24). Su uso debe ser limitado a pacientes sin enfermedad cardiovascular conocida y con un seguimiento de estudios futuros que aclaren este interrogante.

Ventajas, desventajas y usos potenciales del romosozumab

El desarrollo de romosozumab ha sido reconocido como una oportunidad para desarrollar un nuevo tratamiento para la osteoporosis que, al bloquear la acción de la esclerostina, activa la formación de hueso y al mismo tiempo reduce la resorción ósea, siendo este un mecanismo de acción único (17). La posibilidad de utilizar un anticuerpo monoclonal antiesclerostina creció en probabilidad a medida que las características clínicas de la deficiencia de esclerostina fueron reconocidas en la esclerosteosis y en la enfermedad de Van Buchem. Además, en modelos preclínicos en animales romosozumab normaliza la masa y fuerza óseas (7). El uso de romosozumab seguido de un fármaco antirresortivo reduce el riesgo de fracturas en forma importante y produce incrementos más rápidos y más altos en la DMO, y en la resistencia ósea que con cualquier otro tratamiento actual contra la osteoporosis (28).

Este medicamento puede tener algunas limitaciones particulares en el sistema de salud. La dosis recomendada de romosozumab es de 210 mg requiere una pluma aplicadora precargada que contiene 105 mg de romosozumab en 1.17 ml de solución (90 mg/ml). Por ende, deben usarse dos plumas aplicadoras precargadas para cada dosis mensual. La segunda inyección debe administrarse por vía subcutánea inmediatamente después de la primera, pero en un lugar de la inyección distinto. Esto debe hacerse una vez al mes durante doce meses, y al igual que denosumab debe ser aplicado por personal de la salud.

Dado el efecto importante en la masa ósea, su uso está limitado a tan solo doce meses y además entraría a competir con medicamentos incluidos en el sistema de salud colombiano con efectivad clínica demostrada como el zoledronato, denosumab o teriparatida. Se desconoce si el medicamento puede repetirse en ciclos adicionales, aunque estudios recientes sugieren que un nuevo ciclo de romosozumab puede incrementar la DMO(29) y el uso por 24 meses continua mejorando la DMO (30). Una ventaja adicional comparada con teriparatida es la comodidad de la dosis mensual y que el tratamiento es solo por un año, mientras que teriparatida son inyecciones diarias por dos años.

Al momento de escribir este artículo se desconoce el precio del medicamento en Colombia. Las propiedades de romosozumab obligan a seleccionar apropiadamente el paciente candidato a este tratamiento (23). Si bien es claro que puede ser usado en pacientes sin tratamientos previos, el mejor escenario es paciente con riesgo muy alto de fractura o en riesgo inminente de fractura. Por otra parte, los potenciales efectos adversos vasculares de romosozumab obligan a una evaluación previa del riesgo cardiovascular, estando contraindicado en todo paciente que haya presentado un infarto del miocardio o un evento vascular cerebral en el año previo.

Los escenarios clínicos para utilizar romosozumab serán en aquellos pacientes con osteoporosis con muy alto riesgo de fracturas, es decir aquellos pacientes con fracturas por fragilidad reciente que tienen un riesgo alto de refracturas en los primeros dos años (ejemplo con fracturas vertebrales o de cadera) o que tengan contraindicación a terapia anabólica ósea con teriparatida o abaloparatida como antecedente de radioterapia, neoplasias, falla renal avanzada o hiperparatiroidismo (31,32).

La actualización de las Guías 2020 de la Endocrine Society recomienda emplear romosozumab en pacientes con osteoporosis de muy alto riesgo de fractura como aquellos con un T-score <-2.5 y fractura previa o en pacientes con fracturas vertebrales múltiples (18,31,33). También se ha propuesto en pacientes con compromiso importante en cadera, por ejemplo, pacientes con fractura previa de cadera o un T-score de -2.5 o menor (34). En este caso, romosozumab puede ser una terapia para preferir antes que teriparatida (18,31,33) dado un mayor beneficio en cadera desde el punto de vista densitométrico, aunque no hay disponibles estudios cabeza a cabeza que busquen establecer superioridad en fracturas de romosozumab comparado con teriparatida. Sin embargo, romosozumab sí ha demostrado disminución en fracturas de cadera, este beneficio puede ser función del tamaño de la muestra de los estudios de romosozumab y no una ausencia de eficacia de teriparatida.

Ahora bien, es claro que el incremento de la DMO en cadera es mayor con romosozumab que con teriparatida (35). Se comparó el contenido mineral óseo (CMO) de pacientes mediante tomografía computarizada cuantitativa (QCT) vertebral, que recibieron romosozumab, teriparatida y placebo, incrementándose en un 27 % y 19 % con los dos primeros, y declinando con placebo (-4 %). Así mismo, el CMO aumentó en cuello femoral en un 3.6 % con romosozumab, no incrementó con placebo y disminuyó 0.7 % con teriparatida a los doce meses. En un subestudio con QCT se ganó masa cortical con romosozumab y teriparatida en un 23.3 % y 10.9 %, respectivamente (35).

En un estudio con análisis de elementos finitos, la fortaleza de la cadera incrementó a los doce meses 2.5 % con romosozumab y 0.7 % con teriparatida (18). Esta evidencia soporta las recomendaciones de expertos que recomiendan romosozumab como una mejor opción en pacientes con riesgo muy alto de fracturas, en particular en pacientes con fracturas de cadera, otras fracturas no vertebrales, o DMO muy baja en cadera, por encima de teriparatida o abaloparatida (34). Adicionalmente, el riesgo de hipercalcemia es menor con romosozumab (<1 %) comparado con teriparatida (10 %) (18).

Se debe tener claro que en pacientes de muy alto riesgo de fractura (ejemplo, fracturas previas), el tratamiento secuencial con un agente anabólico, seguido de un potente antirresortivo, es más efectivo que iniciar con un antirresortivo (36). En el estudio FRAME se observó una reducción 80 % mayor en fractura vertebral en el segundo año en pacientes que recibieron romosozumab seguido de denosumab, en comparación con el grupo placebo-denosumab (15,37,38). En el estudio ARCH los efectos de la secuencia romosozumab- alendronato fueron claramente superiores a la terapia continua con alendronato (17).

Si se analiza el impacto de un tratamiento secuencial sobre fracturas en pacientes con osteoporosis, con un riesgo muy alto de fractura, iniciar el tratamiento con un agente anabólico óseo parece más apropiado para reducir rápidamente el riesgo de fractura (37). Hay que considerar que los tratamientos con agentes anabólicos óseos están limitados de 12 a 24 meses, y la eficacia disminuirá una vez se suspenda el tratamiento.

El incremento logrado en la DMO y en la reducción del riesgo de fracturas por los agentes anabólicos óseos se puede mantener empleando antirresortivos luego de la suspensión de los anabólicos (36). Al tomar, por ejemplo, un hipotético agente anabólico óseo que redujo el riesgo de fractura de cadera en un 70 %, es decir logra una reducción del RR de 70 %, puede esperarse que el agente anabólico óseo, seguido de un antirresortivo para mantener el efecto durante un total de diez años, salve 33.8 fracturas de cadera/1000 pacientes años en mujeres de 70 años con una fractura por fragilidad reciente. En cambio, iniciar el tratamiento antirresortivo durante los primeros dos años logra una reducción del RR de 40 %, seguido de un agente anabólico óseo durante los últimos dos años, de un tratamiento de diez años ahorraría solo 20.0 fracturas de cadera/1000 pacientes año (36).

Los resultados de los estudios FRAME y ARCH muestran evidencias sólidas a los médicos y pagadores de servicios de salud, que el nuevo paradigma de terapia secuencial en osteoporosis (comenzar el tratamiento con un agente anabólico óseo en pacientes con riesgo muy alto de fractura, seguido de un antirresortivo potente) es posiblemente la estrategia más eficaz para la prevención de fracturas en pacientes con osteoporosis.