Definición

La nefropatía diabética es una complicación microvascular de la diabetes³ que puede progresar a enfermedad renal crónica, la cual es caracterizada por microalbuminuria, disminución de la tasa de filtración glomerular o ambas^9,10. Se describe que la tasa de filtración glomerular es menor a 60 mL/min/1,73 m² y que la relación albúmina/creatinina es mayor a 30 mg/g⁴; sin embargo, otros autores definen esta entidad como un síndrome clínico manifestado no solo por microalbuminuria o disminución en la tasa de filtración glomerular, sino que además es caracterizado por hipertensión arterial¹¹.

Factores de riesgo

Muchos estudios epidemiológicos demuestran que la etnia, los antecedentes familiares, la diabetes gestacional, la presión arterial elevada, la dislipidemia, la obesidad y la resistencia a la insulina son los principales factores de riesgo para el desarrollo de la nefropatía diabética^7,12,13. Otros posibles factores de riesgo incluyen niveles elevados de hemoglobina glicosilada (HbA1c), presión sistólica elevada, proteinuria y tabaquismo^7,12.

El estado nutricional de los pacientes es un factor importante y modificable que puede influir en el resultado de la nefropatía diabética⁷. Por lo anterior, siempre se deben buscar controlar las comorbilidades y los niveles de glucosa en sangre.

Etiología

Se ha demostrado que existe una relación causal importante entre una predisposición genética y el desarrollo de nefropatía en pacientes diabéticos, por lo cual, identificar los mecanismos genéticos involucrados puede significar un avance importante, especialmente en términos de prevención y diagnóstico temprano¹⁴.

Se han realizado estudios de todo el genoma para determinar las mutaciones asociadas con el desarrollo de nefropatía diabética, con la mayoría de los resultados apuntando hacia el gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)¹⁴.

Ng et al. realizaron un metaanálisis donde encontraron que un polimorfismo de inserción/deleción de la ECA era común entre los pacientes que desarrollaban enfermedad renal diabética vs. aquellos que no lo hacían¹⁴. Dicho resultado fue corroborado por Mooyaart et al., quienes identificaron que una deleción del polimorfismo “rs179975” del gen de la ECA estaba asociado con la nefropatía diabética¹⁴.

Cabe resaltar que estudios recientes han reportado más de 150 genes diferentes¹⁵ asociados con el desarrollo de la nefropatía diabética. Dentro de estos destaca el gen “FRMD3”, ubicado en el cromosoma 9q21.32., el cual está fuertemente relacionado con la progresión de enfermedad renal en estos pacientes^14,15.

Por otro lado, se han estudiado factores etiológicos diferentes a los genéticos que están implicados en la progresión de la enfermedad renal diabética, dentro de los cuales se distingue el rol que juega la deficiencia de vitamina D en este proceso patológico. Se ha visto que la complejidad de las interacciones de la vitamina D está directamente relacionada con los cambios progresivos, a largo plazo, implicados en el empeoramiento de la función renal de los pacientes con diabetes¹⁶.

Tanto estudios en animales como ensayos clínicos han documentado una correlación inversa entre los bajos niveles de vitamina D y el riesgo de nefropatía diabética, y se ha demostrado que la suplementación con vitamina D o sus derivados activos mejora la lesión de las células endoteliales, reduce la proteinuria, atenúa la fibrosis renal y consecuentemente retarda la progresión de la nefropatía diabética^16,17.

Factores que precipitan o retrasan la progresión de la enfermedad renal en diabetes

En la actualidad no existe ningún modelo disponible que pueda predecir con precisión quién desarrollará la enfermedad renal diabética o cómo progresará esta^18,19; no obstante, sí existe evidencia en la literatura de los factores que están implicados en la rápida progresión de daño renal en los pacientes que padecen diabetes.

De acuerdo con la revisión bibliográfica realizada, a continuación, en la tabla 1 se enuncian los factores que aceleran vs. retrasan la progresión en el deterioro de la función renal en este tipo de pacientes.

Tabla 1: Factores que alteran la progresión de la enfermedad renal diabética

Fuente: los autores.

Fisiopatología

Además de la importancia del rol que juegan algunos factores genéticos en la fisiopatología de esta entidad^6,20, la enfermedad renal crónica en los pacientes con diabetes es secundaria fundamentalmente a concentraciones elevadas y mantenidas de glucosa y a la hipertensión arterial asociada²¹. La hiperglicemia sostenida genera destrucción progresiva de los glomérulos²² y la glucosa en sangre crónicamente elevada conduce a la formación de productos glicosilados avanzados, los cuales generan daño vascular y cambios estructurales en el riñón²¹ que asociados a una hiperfiltración transitoria posterior y a proteinuria, finalmente provocan una disfunción renal manifestada a través de una disminución en la tasa de filtración glomerular²².

Por otro lado, se ha visto una implicación importante de citocinas proinflamatorias en la fisiopatología de la nefropatía diabética¹⁴.

Se ha reportado en la literatura, la asociación que existe entre el TNF alfa, IL-6 e IL-1 y el deterioro de la hemodinámica interglomerular. Moriwaki et al.²³ encontraron que los pacientes diabéticos con alteraciones renales presentaban niveles elevados de TNF alfa en sangre y orina, en comparación con aquellos pacientes no diabéticos y diabéticos sin nefropatía¹⁴.

Diagnóstico

Para el diagnóstico se requiere de la medición de la albuminuria, por lo que la guía de la Asociación Americana de Diabetes (ADA por sus siglas en inglés) recomienda la medición de la albúmina en orina cada año en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2^12,24.

Se ha demostrado que la relación albúmina/creatinina tiene un buen valor predictivo positivo y se puede utilizar para hacer seguimiento de la falla renal^2,25. A su vez, por lo menos cada año, por medio de la fórmula de CKD-EPI se debe medir la creatinina y calcular la tasa de filtración glomerular²⁵.

Otro marcador útil es la cisteína C, la cual es independiente de la masa muscular y es reabsorbida y catabolizada por las células tubulares renales. Un cambio en este marcador indica cambio en la tasa de filtración glomerular; sin embargo, se requieren más estudios para el uso validado de la cisteína C en el diagnóstico de la enfermedad renal diabética¹².

Adicionalmente, existen estudios en los que se está evaluando el uso de moléculas para determinar la presencia de nefropatía. Por ejemplo, marcadores de daño tubular como KIM-1. Al igual que para un diagnóstico temprano se está estudiando el uso del análisis del proteoma urinario, sin embargo, tiene un uso controversial. Algunos estudios determinan que no tiene beneficio su uso como predictor de lesión renal²⁶, por lo que puede generar un diagnóstico temprano y disminuir el riesgo de complicaciones, pero solo se han desarrollado pequeños estudios, no se conoce su valor predictivo positivo y requiere de altos costos, motivo por el cual aún no es aplicable¹².

Tratamiento

A pesar de los avances en el tratamiento nefroprotector de la diabetes, la enfermedad renal sigue siendo la complicación más común de esta entidad, aumentando la necesidad de terapias de reemplazo renal⁴.

El objetivo principal del tratamiento de la nefropatía diabética es evitar que la microalbuminuria progrese a macroalbuminuria y a una eventual disminución de la función renal y al desarrollo de trastornos cardiacos asociados⁴.

El control glucémico intensivo, el tratamiento antihipertensivo mediante el bloqueo del sistema RAAS y la terapia con estatinas para el manejo de alteraciones lipídicas, al igual que el control de comorbilidades como obesidad y tabaquismo, han sido desde hace varios años las piedras angulares principales del tratamiento de esta entidad^4,7,27.

Estrategias farmacológicas

- IECA - ARA II: actualmente los fármacos de elección para el manejo de la nefropatía son los IECA y ARA II. Con evidencia de hace más de 10 años, se ha determinado que el uso de estos medicamentos previene el desarrollo de la enfermedad renal en pacientes con diabetes^28,29. Se ha demostrado que los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona tienen un efecto positivo al disminuir la proteinuria y favorecer el control de la tensión arterial, el cual es un pilar fundamental para el manejo de la nefropatía diabética^30,31.

No obstante, recientemente se han venido reportando estudios que demuestran que existen otros medicamentos diferentes a los previamente mencionados que tienen un beneficio importante en la reducción de la progresión de enfermedad renal secundaria a diabetes.

- Antidiabéticos : se han descrito distintos medicamentos antidiabéticos que a su vez tienen un efecto nefroprotector y brindan mejores resultados cardiovasculares, ayudando además a prevenir la progresión de la enfermedad renal, por lo que se han realizado múltiples estudios para determinar sus efectos a nivel renal.

Los inhibidores de SGLT2 (cotransportador-2 de sodio-glucosa) que actúan bloqueando el cotransportador 2 sodio glucosa en el túbulo proximal tienen como objetivo disminuir la glucosa y la presión arterial, el peso y la albuminuria^31,32. Se han realizado diferentes estudios respecto al su uso en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía, cuyos resultados han demostrado la reducción en la necesidad de diálisis, trasplante, y en la muerte dada por enfermedad renal, generando así una protección significativa en la progresión de la lesión renal en los pacientes con diabetes^30,33,34.

En el estudio EMPA-REG outcome se encontró que la empagliflozina disminuye la progresión de la enfermedad renal en comparación con un placebo, puesto que en el grupo que recibió empagliflozina solo el 12,7 % de los pacientes presentaron progresión de la enfermedad renal (HR: 0,61; 95 % CI 0,53 a 0,70) contra el 18,5 % de los pacientes del grupo placebo^34,35.

A su vez se cuenta con el estudio Credence, en el que se evalúa el efecto de la canagliflozina en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica comparado con placebo, encontrando que el uso de este medicamento disminuye el riesgo relativo de la enfermedad renal terminal en un 32 % (HR 0,68, 95 % CI 0,54 a 0,86), demostrando así que mejora el desenlace renal en pacientes con diabetes tipo 2^27,30.

Adicionalmente, se describe que los inhibidores de DPP-4, los cuales actúan a nivel extra pancreático, tienen influencia sobre la incretina, pero a su vez presentan un efecto nefroprotector evidenciado en la reducción del desarrollo de albuminuria, además tienen la capacidad de disminuir la tensión arterial, la dislipidemia y así mismo presentan un bajo riesgo de hipoglucemia^10,31.

Por último, se describe en la literatura el uso de los agonistas del receptor GLP-1, los cuales han demostrado su efecto positivo para el riesgo cardiovascular y son aprobados por la FDA para su uso en pacientes con enfermedad ateroesclerótica ya establecida³⁶; sin embargo, en la literatura su uso para el manejo de la nefropatía diabética no está completamente definido^4,37, Tonneijck, et al.³⁸ realizaron el estudio Elixirs, donde comparaban los efectos renales de la lixisenatida y los efectos de la insulina análoga a las ocho semanas, encontrando que no existen diferencias en los efectos renales en pacientes con diabetes tipo 2 sin nefropatía, pero sí tiene efectos para disminuir el peso y controlar la presión arterial, por lo que actualmente se está desarrollando un estudio más amplio para establecer el efecto nefroprotector que tienen los agonistas del receptor de GLP-1.

El estudio Flow (NCT03819153) busca determinar el efecto de la semaglutida contra placebo en la progresión de la insuficiencia renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, establecida en una muestra de 3.160 pacientes. Se tiene estimado que para el año 2024 sean publicados los resultados y de este modo entender un poco más cómo estos medicamentos ayudan a evitar la progresión de la enfermedad renal crónica terminal, mientras permiten un adecuado control glucémico³⁹.

- Cetoanálogos: los alfa-cetoanálogos son fármacos usados como suplementos nutricionales en los pacientes con enfermedad renal crónica, actúan convirtiéndose en aminoácidos esenciales en el cuerpo a través de la transaminación y se ha visto que mejoran las deficiencias nutricionales causadas por las dietas restringidas en proteínas, en los pacientes diabéticos y no diabéticos que cursan con enfermedad renal crónica⁴⁰.

Wu et al.⁴⁰ estudiaron una gran cohorte de pacientes con enfermedad renal crónica, proporcionando evidencia de que la suplementación dietaria con cetoanálogos disminuyó el riesgo de requerir diálisis a largo plazo en un 46 % de los pacientes y redujo el riesgo de complicaciones relacionadas con la enfermedad renal crónica en un 51 % de los mismos. Hay evidencia que demuestra que los alfa-cetoanálogos atenúan la fibrosis, la infiltración inflamatoria y la apoptosis a nivel renal, generando un efecto nefroprotector.

Wang et al.⁴¹ demostraron que aquellos pacientes que recibían alfa-cetoanálogos presentaron una incidencia mucho más lenta y tardía de disminución en la tasa de filtración glomerular, en comparación con los pacientes que no recibían alfa-cetoanálogos como suplemento dietario.

Estrategias no farmacológicas

Además de las estrategias de manejo farmacológico, las intervenciones nutricionales y dietéticas son un aspecto esencial en el manejo de la enfermedad renal diabética, con potencial de mejorar la disminución de la función renal y prevenir el desarrollo de complicaciones asociadas⁴².

Experimentos anteriores en animales y estudios en humanos respaldados por la ADA recomiendan una dieta limitada en proteínas para aquellos pacientes con tasa de filtración glomerular menor a 30 ml/min⁴³.

En algunos estudios se ha comprobado que la dieta baja en proteínas tiene un efecto beneficioso al disminuir la progresión de la enfermedad renal y al mejorar la tasa de supervivencia en pacientes con nefropatía diabética^44,45; no obstante, se debe manejar con mucho cuidado y sopesar el riesgo-beneficio en cada paciente, ya que una dieta baja en proteínas puede aumentar la mortalidad en los pacientes diabéticos con malnutrición⁴⁶.

A partir de la premisa que existía de que la dieta baja en proteínas podría mejorar levemente la función renal en los pacientes con diabetes, al igual que el uso de cetoanálogos, Suratkal et al.⁴⁷ decidieron realizar un estudio asociando estas dos estrategias y observaron que el uso de cetoanálogos junto a una dieta baja en proteínas sí era superior en la disminución de la progresión de disfunción renal en los pacientes con diabetes, en comparación con solo el uso de la dieta baja en proteínas.

Las recomendaciones no farmacológicas para el manejo de la enfermedad renal en los pacientes con diabetes pueden diferir según la etapa de disfunción renal en la que se encuentre cada paciente⁴², es decir que una estrategia dietaria puede proporcionar un gran beneficio para un paciente en disfunción renal temprana mientras que esta misma estrategia puede superar el beneficio y ser más riesgosa para un paciente que se encuentre en una etapa de enfermedad renal más avanzada.

Al tener en cuenta lo anterior, surge la necesidad de contar con una guía o un protocolo nutricional que oriente a los profesionales de la salud hacia cuál es el tipo de dieta más adecuada que debe seguir su paciente según las condiciones individuales del mismo. Por esto, la Fundación Nacional del Riñón (NKF por sus siglas en inglés) introdujo las pautas de práctica clínica para el manejo nutricional de la enfermedad renal diabética⁴².

Paneles de expertos en el tema recomiendan una menor ingesta de proteínas en la dieta: 0,8 g/kg/día para aquellos pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, mientras que para aquellos dependientes de diálisis o en estadio terminal de la enfermedad renal se recomienda una dosis más alta de ingesta de proteínas en la dieta: > 1,2 g/kg/día con el fin de contrarrestar el catabolismo proteico³⁴.