Introducción

La fosfatasa alcalina (FAL) hace parte de una gran familia de enzimas diméricas, confinadas a la superficie celular en forma de glicoproteína unida a la membrana de múltiples tipos celulares (procariotas y eucariotas), ampliamente distribuida en la naturaleza, a excepción de algunas plantas. Esta hidroliza ésteres de monofosfato a un pH alto con la liberación de fosfato inorgánico y, en los humanos, puede clasificarse en al menos cuatro isoformas específicas de tejido: placentaria, intestinal, hígado/hueso/riñón y la de células germinales, al menos las primeras tres son completamente indistinguibles por métodos estructurales, bioquímicos o inmunológicos (1, 2).

La FAL está codificada por una familia de cuatro genes en tres loci diferentes. Dos loci (ALPI y ALPP) en 2q37.1 codifican tres isoenzimas específicas de tejido (intestinal, placentaria y células germinales), y un locus (ALPL) en 1p36.12 codifica la FAL más abundante, llamada inespecífica tisular (TNSALP) y se expresa en el hueso, el hígado y el riñón, y también en el SNC, fibroblastos y otros tipos de células (1, 2, 3).

Su isoforma inespecífica de tejido (TNSALP) es de gran importancia, ya que se reconoce que cumple una función fundamental en el proceso de mineralización ósea y, aunque no es el único factor involucrado en este importante proceso, su deficiencia puede causar una desregulación en la formación normal de hueso en los niños, lo cual ha suscitado mayor interés clínico de forma reciente (2, 3).

A menudo, esta forma parte de la batería diagnóstica de múltiples patologías en las que se encuentra elevada y que puede corresponderse con alteraciones en múltiples sistemas, lo que le confiere su característica ubicua; sin embargo, no existe esta misma claridad al abordar un paciente que se comporta con niveles bajos, a lo cual se denomina: hipofosfatasemia (3, 4).

La hipofosfatasemia se describe cada vez con mayor frecuencia, tanto en pacientes adultos como en la población pediátrica. Se han realizado estudios internacionales que, si bien indican una posible frecuencia de presentación en alrededor del 1 %, esta estimación se correlaciona con el desconocimiento de este hallazgo como una condición anormal y la subestimación de sus implicaciones clínicas y fisiopatológicas, por lo que existe una descripción insuficiente en la literatura actual y no se cuenta con información clara con respecto a esto (6, 7).

Actualmente, se han asociado condiciones y patologías multisistémicas que cursan con niveles bajos de FAL, lo cual se encuentra mejor tipificado en los adultos, en quienes se describen comorbilidades como hipotiroidismo, traumas, cirugías mayores, neoplasias y enfermedad de Cushing (3, 5); sin embargo, en la población pediátrica se desconoce como un hallazgo de alerta que puede implicar incluso la presencia de un error innato del metabolismo, por lo cual es fundamental que los profesionales de la salud estén sensibilizados en su detección oportuna, reconociendo los valores normales que han sido determinados para cada rango de edad, agrupados en diferentes categorías como lo muestra la tabla 1.

Tabla 1: Valores de referencia de fosfatasa alcalina en U/L para pacientes menores de 18 años

Fuente: elaboración propia con adaptaciones de (4).

Nuestro principal interés con este estudio es informar sobre la frecuencia de los niveles bajos de FAL, ya que no solo los niveles altos nos deben alertar, sino también los bajos, dado que estos pueden denotar la presencia de condiciones patológicas subyacentes, cuya detección temprana y seguimiento impactan de forma positiva en el paciente. Por otro lado, con el desarrollo del estudio se busca aportar a la epidemiología local, ya que no existen datos actualmente disponibles en Colombia.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio observacional de tipo corte transversal que incluyó a todos los pacientes a quienes les tomaron FAL entre el 01 de enero del 2018 y el 31 de diciembre del 2020, menores de 18 años que consultaron a la subred integrada de servicios de salud del suroccidente ESE, incluyendo atención por urgencias, hospitalización, cuidados intensivos y ambulatoria. Las variables que se midieron en el estudio fueron: edad, género, diagnóstico principal y asociado mediante CIE- 10, nivel de fosfatasa alcalina, peso al nacer y nivel socioeconómico.

Para lograr estimar la frecuencia, se tuvieron en cuenta todos los resultados de FAL reportados en el laboratorio de la subred del suroccidente ESE entre los años 2018 y 2020 en menores de 18 años, excluyéndose las historias clínicas relacionadas de las que no se pudieran extraer todas las variables indicadas. Toda la información se registró, almacenó y se recuperó mediante el uso de una matriz de datos especialmente diseñada para este estudio. Los datos recolectados se resumieron para el análisis descriptivo por medio de tablas y los datos se agruparon teniendo en cuenta las características demográficas y basales, las medidas de seguimiento, la clasificación de la enfermedad y las pautas de tratamiento.

Las variables cuantitativas se analizaron mediante medianas de frecuencia, tendencia central y dispersión; y los datos categóricos mediante proporciones (prevalencia de punto).

Los supuestos de distribución normal en las variables de razón fueron evaluados con el test no paramétrico de Shapiro-Wilk. Los análisis bivariados entre variables categóricas se realizaron con el estadístico de Chi2 para independencia en tablas de 2x2. Cuando no se cumplieron los supuestos para el cálculo del estadístico de Chi2 se utilizó la prueba exacta de Fisher.

La comparación de peso al nacer con respecto a la presencia o no de FAL baja o alta, se realizó a través de la U de Mann- Whitney. En el contraste de hipótesis se consideraron estadísticamente significativos valores de p < 0,05. Los datos se analizaron con el software licenciado Stata V.14.0 y SPSS versión 22.

Resultados

Se encontraron un total de 1076 pacientes, de los cuales se excluyó a 14 pacientes que no cumplieron con los criterios de inclusión, para un total de 1062 pacientes analizados.

La mayoría perteneció al género femenino, correspondiendo a un 51,6 % (548), siendo el 46,9 % (498) del género masculino y en un 1,5 % (16) de los casos no se encontró registro de este punto en la historia clínica. La edad promedio fue de 89 meses, con una desviación estándar de +/- 85 meses y de acuerdo con la información suministrada en el registro de los pacientes, el 99,7 % (1059) pertenecen a un nivel socioeconómico bajo, entendido como grupo A y B del Sisbén IV (tabla 2).

Tabla 2: Distribución de FAL con respecto al sexo

Fuente: elaboración propia.

La frecuencia de hipofosfatasemia fue de 4,3 % con un IC de 95 % (3,1 %-5,6 %). La frecuencia calculada para niveles de fosfatasa alcalina elevados fue de 40,2 %, con un IC de 95 % (37,3 %-43,2 %) y la frecuencia para niveles de fosfatasa alcalina normales en las muestras tomadas fue de 44,5 % con un IC de 95 %.

En cuanto a la frecuencia por género se pudo determinar que los niveles bajos de fosfatasa alcalina para el sexo femenino fueron de 3,5 % y en el masculino de 5,4 %, con una P de 0,124. Se realizó un cálculo de frecuencia también en niveles elevados de fosfatasa alcalina, encontrando para el sexo masculino un porcentaje de 36,5 % y para el femenino de 43,4 % con una P de 0,023.

Para realizar el estudio de frecuencia de niveles de fosfatasa alcalina desglosada por edad se agruparon los pacientes en las categorías que se tienen en cuenta en la tabla de valores de referencia, tomados del estudio realizado por Colantonio et al. (4), que se describieron previamente en detalle en la tabla 1, siendo más frecuente la hipofosfatasemia en los menores de 10 años de vida, con un valor correspondiente al 10 % (tabla 3); mientras que para los niveles de fosfatasa alcalina alta se encontró la mayor frecuencia en el grupo de los 0 a los 30 días de vida, con un porcentaje de 75,6 % y, finalmente, los niveles normales fueron más frecuentes en el grupo cuyas edades estaban comprendidas entre 10 años y menores de 13 años, con un porcentaje de 85,4 %.

Los principales diagnósticos relacionados con hipofosfatasemia fueron: desnutrición severa, talla baja, prematurez, desnutrición moderada e insuficiencia renal (tabla 4). Finalmente, en los pacientes analizados se determinó que el 32 % de ellos presentó bajo peso al nacer con un IC entre 29,9 % y 35,5 %, definido como el criterio establecido por la Organización Mundial de la Salud (OMS), es decir, peso inferior a 2500 gramos.

Tabla 3: Distribución de FAL por edad

Fuente: elaboración propia.

Tabla 4: Principales diagnósticos relacionados con hipofosfatasemia.

Fuente: elaboración propia.

Discusión

En este estudio logramos evidenciar que la frecuencia general de hipofosfatasemia fue de 4,3 % (46/1062), durante un periodo correspondiente a dos años. Queremos resaltar que fueron utilizados puntos de corte individualizados de acuerdo con la edad y el sexo, lo cual permitió hacer la determinación de anormalidad con mayor certeza.

Actualmente existe un estudio publicado en Turquía, donde se estudió la prevalencia de hipofosfatasemia que fue reportada en 0,9 % al realizar la evaluación y el seguimiento de 130.430 pacientes, estableciendo sus propios puntos de corte institucionales para realizar la evaluación (10).

Los datos anteriores son congruentes con la baja frecuencia de presentación encontrada en nuestro trabajo, la pequeña variación con respecto a lo reportado internacionalmente puede ser secundaria a la divergencia en los puntos de corte tomados en cada estudio, esto específicamente con respecto al estudio de Turquía, así como diferencias genéticas entre las poblaciones e incluso diferencias en estado y hábitos nutricionales.

Se realizó un estudio similar en Argentina, el cual buscó determinar la proporción de pacientes atendidos en un intervalo de tres años, en el servicio de Endocrinología de una institución pediátrica en Buenos Aires que tenía niveles de FAL disminuidos, estableciendo arbitrariamente un corte de 100 U/L, el cual fue hallado en 938 niños y que corresponde al 18 % de los pacientes estudiados, que al comparar con los valores de referencia establecidos por Colantonio et al. (4), reportó únicamente a 37 pacientes con niveles bajos de acuerdo a su grupo de edad (11).

A la luz de los valores individualizados por sexo y edad, se encontró una mayor frecuencia de hipofosfatasemia desde el primer año de vida hasta los menores de 10 años, esto en probable relación a la mayor presencia en este momento vital, tanto de alteraciones en el crecimiento y metabolismo óseo, como a la presencia de desnutrición infantil y comorbilidades como trastornos de la función renal que se detectan con frecuencia en nuestra subred y que se correlaciona con la alta vulnerabilidad social de esta población.

Se encontró una frecuencia superior en el sexo masculino, sin embargo, por muy poca diferencia con su contraparte, por lo cual consideramos que no existe un argumento estadísticamente significativo para establecer una asociación entre un género en particular y los niveles bajos de FAL.

Se pudo concluir, además, que la frecuencia calculada de niveles de fosfatasa alcalina altos fueron de 43,4 %, con una distribución de género superior para el sexo femenino y con una frecuencia individual por categoría de edad mayor para el grupo de menores de un año, esto explicado por la alta prevalencia de recién nacidos pretérmino atendidos en la subred y su relación con factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad metabólica ósea, como lo son el bajo peso al nacer (como se describe en nuestro estudio) y la sepsis neonatal.

Conclusión

Recomendamos siempre al personal de salud tener claridad sobre los valores correspondientes al límite inferior de la FAL, discriminado por edad y género para un adecuado diagnóstico de hipofosfatasemia y sus posibles implicaciones clínicas.

Declaración de fuentes de financiación

Los autores declaran que no han recibido ningún tipo de financiación para la realización de este artículo.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.