Introducción

El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se caracteriza por hipercalcemia y niveles elevados o inapropiadamente normales de hormona paratiroidea (PTH), manifestándose como tres fenotipos clínicos: clásico, asintomático y normocalcémico.

Se describió por primera vez en Europa en 1925 y en Estados Unidos en 1926, como una enfermedad grave y sintomática, caracterizada por “cálculos, huesos y gemidos” (1). En el 80 % de los casos se asocia a un adenoma paratiroideo solitario (2-4).

La incidencia del HPTP aumenta con la edad y es mayor en mujeres y afroamericanos. El 50 % de los casos ocurren en mujeres posmenopáusicas (5). Las estimaciones de su incidencia varían entre 0,4 y 82 casos por 100.000 habitantes/año. En los Estados Unidos, la prevalencia es del 0,86% (5) y en América Latina la información sobre la prevalencia y la presentación clínica del hiperparatiroidismo primario no es clara, existiendo estudios en los que la mitad de los pacientes eran asintomáticos. Un estudio brasilero realizado por Eufrazino et al. (6) con una muestra de 4207 pacientes, documentaron una prevalencia de PHTP del 0,78 % (33 pacientes), en los cuales solo el 18,2 % eran sintomáticos, con una proporción mujer:hombre de 7,2:1 y donde el 89,7 % de las mujeres eran posmenopáusicas. La edad de los pacientes osciló entre 25 y 88 años, con una edad media de 61,12±15,73 años. En otro estudio se documentó que el 44 % de los pacientes presentó nefrolitiasis (7).

La fisiopatología del HPTP no está clara en la mayoría de los pacientes. El calcio es el principal regulador de la secreción de PTH, con una relación inversa entre la concentración de calcio y la liberación de PTH, la cual está mediada por la interacción del calcio con el receptor sensor de calcio (CASR) que está presente en la superficie de las células paratiroideas. La forma activa de vitamina D (sintetizada principalmente en el riñón) es la 1 alfa, 25 dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D), la cual suprime la transcripción de PTH y la proliferación de células paratiroideas (8, 9). Estos efectos no solo se deben a la 1,25(OH)2D circulante sintetizada en el riñón, sino también a la sintetizada localmente por la enzima 1α-25hidroxivitamina D hidroxilasa que está presente en las células paratiroideas (10). Además, un aumento indirecto en los niveles séricos de fosfato estimula la síntesis y la secreción de PTH, así como la proliferación de células paratiroideas al unirse al calcio, lo que reduce su concentración (11) (figura 1) (6). Por otra parte, algunos estudios han sugerido que el fosfato sérico puede afectar directamente la función de las células paratiroideas al aumentar la estabilidad del ARNm de la PTH (12).

En este artículo, presentamos un caso de HPTP de fenotipo clásico, el cual se asocia a graves complicaciones esqueléticas y renales, siendo esta una de las primeras formas de presentación clínica descritas en la literatura después de la década de 1970, tiempo en el que las pruebas de detección bioquímica se emplearon de manera rutinaria.

Presentación del caso

Paciente femenina de 36 años, natural y procedente de la ciudad de Barranquilla, Colombia, con antecedente de dolor óseo, pérdida de peso y depresión desde hace dos años. Consultó en septiembre del 2019, en la Clínica de la Costa (Barranquilla-Colombia), por haber presentado trauma contundente a nivel de miembro superior e inferior izquierdo secundario, debido a una caída desde su propia altura, al perder el equilibrio durante la marcha. Presentó deformidad, limitación funcional y dolor. En el examen físico se evidenció: presión arterial de 120/70 mmHg, frecuencia cardiaca de 106 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto, temperatura de 36,5 °C, malas condiciones músculo-nutricionales con un índice de masa corporal en 14,8 kg/m2 y palidez mucocutánea generalizada. A nivel del cuello, se palpó y detectó que el lóbulo tiroideo izquierdo estaba aumentado de tamaño pero no doloroso, en el examen cardiopulmonar y abdominal no se reportaron alteraciones, extremidades con acortamiento y deformidad en rotación externa de miembro inferior izquierdo, acortamiento y deformidad en rotación externa de miembro inferior derecho y deformidad en codo izquierdo.

Por imágenes radiográficas, a la paciente se le diagnosticó: fractura de fémur derecho, fractura de cadera izquierda y húmero izquierdo (figuras 2-a, 2-b y 2-c). Llamó la atención, que las múltiples fracturas no se correlacionaron con el mecanismo del trauma y el hallazgo radiológico que compartían todas, era una DMO notoriamente disminuida, por lo que se indicó que se realizara un estudio del metabolismo del calcio (tabla 1). También se encontró una elevación en niveles de azoados, diagnosticando lesión renal aguda Kdigo 2 (Kidney Disease: Improving Global Outco) (tabla 1) y hallazgo en urografía por tomografía axial computarizada (Urotac) de nefrocalcinosis bilateral (figura 3).

La ecografía de cuello reportó: nódulo sólido sospechoso en el lóbulo tiroideo izquierdo, por lo que se ordenó gammagrafía de tiroides y paratiroides que concluyó adenoma paratiroideo altamente sugestivo (figura 4), a correlacionar con estudios complementarios y se consideró como alta sospecha de HPTP y se solicitó valoración por Endocrinología por hallazgo gammagráfico. Posteriormente, fue valorada por cirugía de cabeza y cuello, donde realizaron una biopsia por aspiración con aguja fina (Bacaf) del nódulo en el lóbulo tiroideo izquierdo y se planeó una cirugía de resección de adenoma de paratiroides de forma ambulatoria y se realizó corrección quirúrgica de las fracturas en tres tiempos. La paciente requirió manejo multidisciplinario por Medicina Interna, Nefrología, Endocrinología, Ortopedia, Fisioterapia y Nutrición.

Discusión

El HPTP se describió por primera vez hace aproximadamente 90 años como una enfermedad grave y sintomática, caracterizada por “cálculos, huesos y gemidos” (1). Actualmente, definimos HPTP como un trastorno endocrino común determinado por hipercalcemia y niveles elevados o inapropiadamente normales de hormona paratiroidea, la cual se diagnostica con base en la alteración bioquímica (13). Este se asocia a un adenoma paratiroideo solitario en el 80 % de los casos, mientras que la hiperplasia de las cuatro glándulas representa un 10-15 % de ellos, los adenomas múltiples representan un 5 % y el cáncer de paratiroides para < 1 % de los casos (5). Por otra parte, su asociación con el adenoma paratiroideo de glándula múltiple surge dependiendo del número de glándulas comprometidas (dos glán-dulas en el 2-12 %, tres glándulas < 1-2 % y cuatro o más en < 1- 15 % de los casos) (14).

Figura 1: Fisiología de la síntesis y la secreción de hormona paratiroidea Nota explicativa de la imagen: en el cromosoma 11 se encuentra el gen de la hormona paratiroidea (PTH). La formación de PTH madura requiere de la escisión de veinticinco (25) presecuencias de residuos de aminoácidos y la escisión de seis (6) prosecuencias de residuos de aminoácidos. El péptido PTH maduro continente en total 84 aminoácidos, este se empaqueta en vesículas secretoras y viaja por el citoplasma hasta la membrana de las células principales paratiroideas, donde puede secretarse por exocitosis y degradarse dentro de las vesículas que así mismo producen fragmentos que se liberan en la circulación o se almacenan en reservas. Los principales reguladores de la secreción de PTH son el calcio ionizado extracelular (Ca2 +), por lo que un aumento en los niveles de calcio ionizado extracelular activa el receptor sensor de calcio (CASR) y la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 (OH) 2D) que se une al receptor de vitamina D (VDR) y suprimen la expresión de PTH. Otros reguladores potencialmente importantes incluyen en la supresión de la expresión de PTH, ellos son el fosfato sérico y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) unido al receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1).

Fuente: adaptado de Eufrazino, Veras y Bandeira (6).

En los factores etiológicos de la carcinogénesis en el HPTP, se cree que los genes implicados en el ciclo celular tienen un papel importante, debido a la naturaleza clonal de los adenomas paratiroideos esporádicos. Dos de estos genes documentados son el CCND1 (que codifica la ciclina D1 de 20 a 40 %) y MEN1 (que codifica la menina de un de 12 a 35 %), los cuales van a activar mutaciones en el CASR (que codifica el sensor del receptor de calcio) (13, 15, 16) y otros genes implicados son: FIHP, GCM2, FIHP17, CDC73, CTNNB1, CDKN1B, AIP y PRUNE2 (14,17, 18). Otros factores de riesgo incluyen el uso crónico de litio, al disminuir la sensibilidad de las glándulas paratiroides al calcio, la exposición a radiación ionizante, especialmente en la infancia, y el uso de diurético de ASA (furosemida) (19-21).

La regulación del calcio juega un papel principal en la fisiopatología de la enfermedad. Los valores del calcio iónico varían entre 1,1 mmol/L a 1,3 mmol/L (calcio ajustado para albúmina 2,2-2,6 mmol/L) y se necesita un control preciso del calcio ionizado para garantizar la función óptima de los procesos fisiológicos, particularmente para señalización celular, función neural, función muscular y metabolismo óseo. La regulación fundamental del calcio ionizado depende de la secreción de la PTH desde las glándulas paratiroides, generalmente ubicadas en el cuello y que responden a los cambios

Figuras 2: a) Fractura de fémur derecho, b) fractura de cadera izquierda y c) fractura húmero izquierdo

Fuente: elaboración propia.

Tabla 1: Laboratorios realizados

Fuente: elaboración propia.

Figura 3: Urografía por tomografía axial computarizada con reconstrucción en 3D, donde se evidencia nefrocalcinosis bilateral

Fuente: elaboración propia.

en el calcio ionizado circulante a través del receptor sensor de calcio (CaSR), ubicado en la superficie de las células principales (22, 23).

Los principales órganos diana de la PTH son el hueso y el riñón (24). La PTH es un regulador central de la homeostasis ósea, a través de su acción sobre los osteoblastos, los osteocitos y los osteoclastos. El efecto final de la PTH sobre la masa ósea es anabólico o catabólico y dependerá de la dosis y periodicidad de la señalización de la PTH; por el contrario, en pacientes con HPTP, los niveles de PTH crónicamente aumentados conducen a la pérdida ósea mediada por el receptor activador del ligando del factor nuclear kappa- beta (RANKL, también conocido como TNFSF11), ocasionando osteoporosis (particularmente en sitios que son más ricos en hueso cortical), fragilidad y fracturas (8, 25, 26). En el riñón, la PTH estimula la reabsorción tubular del calcio, la excreción del fosfato y estimula la actividad de la 1,25(OH)2D hidroxilasa, es por esto que cuando los pacientes con HPTP desarrollan hipercalciuria, la carga de calcio filtrado es mayor que la capacidad del riñón para reabsorber calcio de manera eficiente, incluso bajo la influencia de PTH (27, 28).

Desde el punto de vista clínico, podemos clasificar el HPTP en tres fenotipos:

Fenotipo clásico: descrito por primera vez en 1930, la enferme-dad se asoció con hipercalcemia grave y graves complicaciones esqueléticas y renales, manifes-tándose con cálculos renales, fracturas y síntomas secundarios a la hipercalcemia. Era muy frecuente hasta la década de 1970, cuando las pruebas de detección bioquímica se emplearon de manera rutinaria (5).

Figura 4: Gammagrafía de tiroides y paratiroides, altamente sugestiva de adenoma paratiroideo

Fuente: elaboración propia.

2. Fenotipo asintomático: caracte-rizado por hipercalcemia asintomá-tica. Estos pacientes son descu-biertos esencialmente en el contexto del examen bioquímico y no por signos o síntomas que hubieran llevado al médico a medir el calcio sérico (29).

3. Fenotipo normocalcémico: va-riante en la que las concentraciones de calcio sérico ionizado y corregido con albúmina son persistentemente normales, pero el nivel de PTH es persistentemente elevado (5, 30).

El HPTP de fenotípico clásico (presentado en el caso) representa un trastorno sintomático y multisistémico caracterizado por manifestaciones esqueléticas, renales, gastrointestinales, neurológicas y psiquiátricas, que conllevan a un aumento en la mortalidad (31, 32). Otros signos y síntomas incluyen anorexia, estreñimiento, enfermedad ácido péptica, pancreatitis, debilidad y atrofia muscular (33, 34). Para confirmar el diagnóstico, se requiere hipercalcemia marcada (calcio sérico entre 11,5 y 16,8 mg/dl, importante ajustar el nivel de calcio sérico total por el nivel de albúmina sérica) y un nivel de PTH intacta y elevada (valor normal entre 10 a 55 pg/mL), donde ambos valores deben estar altos simultáneamente.

Los niveles de PTH deben medirse con un ensayo de segunda generación ‘intacto’ o con un ensayo de tercera generación (7, 35). La evaluación de los laboratorios debe incluir mediciones de fosfato en suero (valor normal entre 2,8 y 4,5 mg/dl), pruebas de función renal, niveles de calcio en orina de 24 horas (valores normales entre 100 y 300 mg/día o 2,50 y 7,50 mmol/24 horas) y mediciones de 25-hidroxivitamina D en suero (valores normales entre 20 y 50 ng/mL) (7).

El tratamiento definitivo del HPTP es la extirpación quirúrgica del tejido paratiroideo hiperfuncionante (36), el cual conduce a la normalización de todos los índices bioquímicos y eventualmente a mayor DMO, menor riesgo de fractura y de cálculos renales (37). La cirugía está claramente indicada en pacientes sintomáticos con hipercalcemia o que tengan fracturas y cálculos renales (38, 39). En este caso, la paciente ingresó con manifestaciones esqueléticas, evidenciadas en múltiples fracturas patológicas y en la disminución de la DMO asociada a la presencia de nefrocalcinosis, lesión renal aguda, elevación de amilasa sérica, epigastralgia y marcada atrofia muscular, documentándose niveles elevados de calcio sérico y PTH, dando diagnóstico de HPTP de fenotipo clásico. Llama la atención que su diagnóstico fue tardío, pudiéndose explicar por la baja frecuencia o ausencia de datos locales, por la falta de sospecha clínica, falta de una búsqueda activa dentro de la consulta médica o desconocimiento por parte del personal de salud, aunque desde 1970 está disponible la medición de los niveles de calcio y PTH que permiten hacer un diagnóstico bioquímico oportuno, lo que nos llevó a preguntarnos qué mejoras son necesarias en nuestro sistema de salud para evitar los casos clínicos con alteraciones y secuelas tan severas.

Conclusiones

Por la rápida progresión de la enfermedad y su alta mortalidad, es necesario aprender sus características clínicas y realizar más estudios en nuestro medio para definir las particularidades epidemiológicas de los pacientes con HPTP en aras de implementar políticas de salud pública que permitan un diagnóstico temprano y la instauración de tratamiento oportuno, logrando de esta manera evitar los casos con manifestaciones clínicas en etapas avanzadas de la enfermedad, cuya amplia y variada morbilidad tienen un impacto marcado en la calidad de vida de los pacientes.

Agradecimientos

Agradecemos al doctor Gustavo Aroca y a la Clínica de la Costa por contribuir en nuestra formación académica como futuros internistas.

Declaración de fuentes de financiación

Esta investigación no recibió soporte financiero.

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tuvieron conflictos de interés asociados al desarrollo de la investigación.