Primer descubrimiento serendípico

En 1889, Oscar Minkowski y José Freiher Von Mering decidieron realizar experimentos conjuntos en perros para intervenir en una de las polémicas científicas de la época que venía desde finales del siglo XVII, la cual consistía en saber si el páncreas era un órgano esencial para la vida.

Von Meringpensaba que no y que era posible que ciertas grasas indispensables para el metabolismo del organismo se absorbieran sin necesidad de la presencia de los fermentos pancreáticos. Minkowski le propuso, entonces, demostrar esta hipótesis mediante la pancreatectomía total de un perro.

Luego de la cirugía, el ayudante del laboratorio se quejó de que el perro orinaba demasiado y mantenía sucio el lugar. Von Mehring y Minkowski fijaron su atención en el animal y descubrieron que la poliuria iba acompañada de otros síntomas clínicos que eran idénticos a los que presentaban los enfermos de diabetes mellitus. Este hallazgo casual los llevó a reorientar por completo el experimento y a postular una nueva hipótesis: la relación causal entre la ausencia de páncreas y la aparición de la diabetes mellitus (13).

Minkowski hizo otras pancreatectomías y además realizó trasplantes subcutáneos de tejido pancreático en algunos de los perros sin páncreas y demostró que los síntomas de la diabetes se revertían o no volvían a aparecer (14). Con ello confirmaron, por completo, la asociación causal entre la alteración del páncreas y el desarrollo de la diabetes.

Este hecho es un claro descubrimiento de serendipia clásica y la sagacidad de los investigadores para dar significado a los síntomas del perro se debió a que, para ambos, el problema de la diabetes era un tema conocido e investigado con anterioridad.

Minkowski nació en Alexsten (Rusia), en 1853, y se formó como cirujano e internista del hospital Urden de la ciudad de Colonia (Alemania). A los 26 años ya había hecho el descubrimiento del ácido B-oxibutírico en la orina de los diabéticos graves. Posteriormente, demostró que existía una tensión disminuida del anhídrido carbónico en la sangre de los diabéticos, una reserva alcalina menor durante el coma diabético y por ello recomendó la alcalinoterapia en el tratamiento de la acidosis diabética.

Además, Minkowski planteó la teoría de que la esencia del problema en la diabetes consistía en la incapacidad de producir una suficiente combustión de hidratos de carbono en la periferia como, por ejemplo, en los músculos.

Von Mering, médico alemán nacido en Colonia en 1849, también estuvo dedicado al estudio de la diabetes y antes de los experimentos con Minkowski había llevado a cabo, en 1886, el descubrimiento de la diabetes renal secundaria al uso del glucósido floridicina, compuesto de cortezas de raíz de manzano, pera, cerezo y ciruelo.

Adolf Kussmaul describió en detalle las manifestaciones clínicas del coma diabético y relacionó la presencia de acetona, el cuadro acidótico y el tipo de respiración característica. Theodor Von Frerichs (1819-1885), quien era alemán, fue el fundador de una escuela clínica que se dedicó a tratar enfermos diabéticos y a investigar sobre la diabetes. A Frerichs se le debe la primera gran monografía de la diabetes (1784), basada en 400 casos de su experiencia personal y en 55 autopsias hechas a diabéticos.

Su discípulo Bernhard Naunyn escribió una terapéutica para diabéticos en 1898 y sus recomendaciones dietéticas tuvieron influencia en toda la medicina europea durante casi 20 años. La dieta de Naunyn se basaba en un régimen pobre en féculas con “125 gm de proteínas y grasa en cantidad” (15). Además, promulgaba la vigilancia continua de los niveles de la glucosuria, adecuando la dieta a dichas concentraciones.

Naunyn postuló una teoría de la diabetes según la cual, el hígado del diabético poseía una incapacidad para convertir el azúcar en glucógeno y de ahí los altos niveles sanguíneos de glucosa. Stadelmann, discípulo de Naunyn, introdujo el concepto del coma diabético como una acidosis de pronóstico fatal y también estudió las relaciones del ácido B-oxibutírico con el coma diabético y los efectos de la terapia con álcali.

Carl Von Noorden, otro alemán, elaboró un estudio especial acerca de la dietética en los diabéticos y concluyó que existía en la perturbación de la enfermedad una superproducción de azúcar sanguíneo como consecuencia del glucógeno del hígado. Lo anterior lo relacionó con una progresiva descomposición de glucógeno, por causa de la disminución de la secreción pancreática, por lo que recomendó una dieta de harina de avena y la reducción de elementos azucarados (16).

En 1893, Gustavo Edouard Laguesse planteó la teoría de que los islotes descritos por Langerhans proporcionaban una secreción interna que quizá influía en el metabolismo de los carbohidratos, esta hipótesis tratará de ser probada por varios investigadores en el inicio del siglo XX (17).

La etapa preinsulínica

A comienzos del siglo XX existía el consenso, en la comunidad científica, de que la clave del origen de la diabetes radicaba en tratar de identificar esa desconocida sustancia que producía el páncreas y que al faltar causaba la enfermedad. En 1901 y mediante estudios paralelos, pero independientes, el patólogo americano Eugene Lindsay Opie y el ruso Leonid Sobolow describieron la degeneración hialina hepática de pacientes fallecidos de diabetes. En su tratado sobre la diabetes, Lindsay Opie estableció que la diabetes podía ser causada por una lesión del páncreas y esta tendría el carácter de una destrucción o una injuria a los islotes de Langerhans (18).

Además, en la primera década también se dieron otros adelantos científicos que modificaron la concepción de la fisiología y la bioquímica. En 1901, el japonés Jokichi Takamine y el norteamericano Thomas Bell Aldrich aislaron la adrenalina. En 1902, William Maddick Bayliss (1860-1924) y Ernest Henry Starling (1866- 1927) descubrieron la secretina, sustancia formada por la acción de un ácido intestinal y llevada por la sangre al páncreas, donde estimulaba la secreción del jugo pancreático; pero lo más importante es que ellos mismos definieron el concepto de “hormona” en 1905 y lograron posicionar en la comunidad científica “la idea de que ciertos órganos podían producir sustancias capaces de ejercer una influencia poderosa sobre otras partes del cuerpo” (19).

La comprensión fisiopatológica de la incipiente Endocrinología favorecía y reafirmaba la búsqueda de la sustancia del páncreas implicada en el trastorno diabético, de allí los numerosos intentos hechos para encontrarla. Zuelzer, en 1908, logró aislar un macerado de alcohol y extracto pancreático y lo inyectó en algunos pacientes diabéticos, pero estos presentaron convulsiones y ello obligó a suspender los experimentos. Es factible que hubiese sido una reacción hipoglicémica, pero se interpretó, en ese momento, como una reacción tóxica por el extracto y se especuló sobre la imposibilidad de aplicarlo a los seres humanos.

Otros intentos similares por parte de médicos como Hedón e Ibrahim también fracasaron; sin embargo, el rumano Paulesco elaboró otro extracto pancreático y luego de inyectarlo a perros demostró efectos hipoglicémicos en ellos, pero el comienzo de la Primera Guerra Mundial le impidió publicar los resultados de sus trabajos. Solo hasta después de 1925 los hizo conocer, cuando ya eran públicos los hallazgos de Banting y Best.

En 1909, Jean de Meyer le dio el nombre de Insulina a la todavía hipotética hormona pancreática, implicada en la regulación del metabolismo de los azúcares (20). En 1916, sir Edward Sharcey Schafer postuló que la diabetes se producía por la falta de la hipotética insulina, sin embargo, tampoco pudo aislar dicha sustancia.

Con el paso de los años y el incremento de los fracasos por parte de los científicos para aislar la enigmática hormona pancreática que actuaba, supuestamente, sobre el azúcar sanguíneo, algunos optaron por pensar que quizá esta sustancia se utilizaba muy rápido por parte del organismo y, por ende, no se acumulaba en la sangre y además debía ser de una naturaleza muy inestable, pero este concepto evolucionó a otras teorías que se fueron apartando de la búsqueda inicial de la insulina. El grupo de fisiología de Ontario (Canadá), liderado por Macleod, y otros centros norteamericanos y europeos comenzaron a pensar que quizá la función del páncreas consistía en la purificación de la sangre que circulaba a través de él, destruyendo sustancias tóxicas que imposibilitaban la degradación del azúcar.

De esta manera, no tenía que existir una sustancia pancreática especial como la hipotética insulina. Se comenzó así el abandono de la búsqueda científica de la enigmática hormona y un ambiente pesimista comenzó a predominar en los investigadores. En esta etapa, el único adelanto relativamente útil en el tratamiento de la diabetes se debió a la terapia dietética recomendada por Allen, quien instauró las llamadas dietas de “hambre” con menos de 500 calorías al día, que en ese momento significaron la única fuente de sostén vital de los diabéticos (21). No obstante, casi el 100 % de los niños diabéticos morían antes de un año de instaurarse la enfermedad y los adultos sobrevivían pocos años en condiciones de gran sufrimiento físico y mental.

El joven profesor Frederich Banting

Frederich Banting nació en 1891, en una finca cercana al pueblo de Alliston, Ontario. Fue un niño sobresaliente en los deportes y muy normal en sus estudios, aunque poseía la afición de pintar al óleo. Luego de una etapa fugaz cuando creyó que su vocación era ser misionero religioso, ingresó a la Facultad de Medicina de la universidad de Toronto.

Estimulado por su maestro, el doctor Clarence Leslie Starr, cirujano afamado de un hospital de niños, se dedicó a la cirugía ortopédica y obtuvo su grado en 1916. Se alistó como teniente cirujano y participó en la Primera Guerra Mundial.

En 1918 fue herido por balas de ametralladora en su antebrazo derecho y le iban a amputar la extremidad ante la posibilidad de una gangrena. Banting rechazó la cirugía y aceptó el riesgo de morirse, sin embargo se curó y regresó a trabajar como médico interno en el hospital de niños de Ontario.

Al poco tiempo abrió su consultorio privado en la ciudad de London, Ontario. Pasaron dos angustiosos meses en los cuales el joven cirujano no tuvo ningún paciente y ante la situación de extrema penuria económica, decidió conseguir unas horas de cátedra en la Universidad de Western Ontario, como profesor auxiliar de Anatomía, Fisiología y Clínica Quirúrgica. Con 29 años, un futuro incierto y un trabajo de profesor más por necesidad que por vocación, Banting no podía imaginar lo que le sucedería a su vida en unos cuantos meses.

La extraña noche del 30 de octubre de 1920

En la noche del 30 de octubre de 1920, Banting comenzó a preparar su clase de fisiología del páncreas que daría a los estudiantes de Medicina dos días después. Su conocimiento del metabolismo de los azúcares y la diabetes mellitus era muy superficial, pues su actividad previa de ortopedista de guerra lo había alejado de los estudios de Medicina Interna.

Leyó dos textos que le causaron una gran curiosidad. El primero, la descripción de Minkowski y Von Mering de sus experimentos con perros con pancreatectomías y la presentación de la diabetes mellitus. El segundo, una copia de la tesis de Langerhans donde este describe los islotes del páncreas e informa que ellos no tienen conducto excretor al intestino.

Ambas informaciones eran bien conocidas por parte de la comunidad científica, pero para el joven Banting era un conocimiento nuevo y, emocionado, pensó por sí mismo lo que otros ya habían pensado: la diabetes mellitus era producida por un daño en el páncreas y lo más seguro era que los islotes sin función aparente, descubiertos por Langerhans, tuviesen que ver con la enfermedad.

Cansado y satisfecho de sus nuevos conocimientos, para ser enseñados en clase, se dispuso a acostarse cuando decidió hojear la última revista de Cirugía, Ginecología y Obstetricia, a la cual estaba suscrito y le había llegado ese mismo día. Para su sorpresa, encontró un artículo que tenía que ver con el tema del páncreas y decidió leerlo. El texto denominado “Relación entre los islotes de Langerhans y la diabetes, con una referencia especial a la litiasis pancreática”, era escrito por el doctor Moses Barron, de Minneapolis. Allí se explicaba que, al ser bloqueados los conductos pancreáticos por la presencia de los cálculos, la glándula se atrofiaba, con excepción de los islotes de Langerhans. Al ligar los conductos pancreáticos en animales de experimentación estos no presentaban diabetes mellitus (22).

Banting se acostó, pero le era difícil dormirse; en el entresueño pensaba en los textos leídos y su motivación había dejado de ser la de repetir unos datos a los estudiantes, por la de una auténtica curiosidad de saber el origen de la misteriosa y mortal diabetes mellitus. A las 2 de la madrugada se despertó de forma súbita, encendió la luz y con emoción escribió en su cuaderno de notas lo siguiente: “Ligar el conducto pancreático de los perros. Esperar de seis a ocho semanas para que se verifique la degeneración del órgano. Extirpar los residuos y hacer con ellos un extracto” (23) (este ensayo biográfico es de enorme importancia en la historia de la ciencia, porque De Kruif tuvo la oportunidad de entrevistar a Banting y su relato de estos hechos y sus percepciones los hizo el propio investigador).

Banting, que en la noche anterior era un profesor sin vocación que preparaba una clase, se levantó como un investigador, convencido de que ese experimento que había ideado y descrito, en pocas frases, lograría el descubrimiento exitoso de la cura de la diabetes. Él no conocía que similares reflexiones ya habían motivado a una legión de investigadores para tratar de encontrar la sustancia producida por los islotes.

De manera inexplicable, un médico joven, sin experiencia investigativa, estaba convencido de poder resolver un problema que llevaba 25 años sin ser solucionado por los mejores cerebros médicos de la época.

El caso de Banting, hasta aquí, es paradigmático de la serendipia bibliográfica, en la modalidad de serendipia clásica, pues el lector no estaba buscando resolver el problema de la diabetes y más allá: el lector Banting ni siquiera se propuso, al comienzo, leer como un científico, ya que no lo era. Además, esta serendipia es de predominio inconsciente, pues la idea del experimento clave le surgió luego de dormir, aunque se acostó sobrexcitado con las posibilidades creativas de lo leído; pero más que un hecho aislado de serendipia bibliográfica, lo que surge con Banting es un típico patrón de “lector serendípico” que lee desde su presente toda la información del pasado y la actualiza por medio del asombro y la curiosidad. Además, su método es hojear y realizar preguntas creativas sobre lo leído, es decir, buscarle un sentido a lo que lee, que no se encuentra explícito en el texto.

La mayoría de los intentos anteriores por extraer la sustancia clave de los islotes del páncreas habían fracasado porque el macerado se hacía de toda la glándula y los jugos digestivos pancreáticos destruían las moléculas de insulina. Banting, en su serendipia bibliográfica, leyó los distintos textos y estableció entre ellos una asociación que no estaba presente en los textos aislados, de allí que pueda concebir el experimento perfecto sin cometer los errores de tantos investigadores experimentados y con gran dominio teórico del metabolismo del páncreas. La diferencia radicó en que los limitados conocimientos de Banting fueron conectados por él en un nuevo contexto de significación y sentido epistemológico.

Además, Banting leyó por vez primera, es decir, como si fuesen nuevos unos datos que al ser muy conocidos por los investigadores dejaron de tener interés y fueron considerados viejos e históricos. La serendipia bibliográfica presupone un lector para quien ningún dato es histórico, entendida su historicidad como un dato que ya no puede aportar al conocimiento nuevo. Banting leyó todos los textos como datos presentes, actuales, vivos para la reflexión y no como datos fósiles, muertos, que es lo común en la mayoría de los investigadores que piensan que lo escrito en el pasado ha dejado de tener importancia real para la ciencia del presente y del futuro.

En los siguientes meses, el joven Banting reafirmó su convicción de que debía llevar a la práctica su experimento y tomó la decisión de dejar la cirugía ortopédica, la docencia universitaria y sus proyectos futuros de ser un médico con consultorio privado. Fue entonces a visitar al prestigioso fisiólogo e investigador de la misma Universidad de Ontario, el doctor J. J. R. Macleod.

El sueño hecho realidad

Frederich Banting llegó, a comienzos del año de 1921 donde el profesor Macleod, le explicó su idea y le solicitó 12 perros, un laboratorio, un ayudante y 10 semanas de plazo para mostrar los resultados. El mérito de Macleod radica, tal vez, en que a pesar de no encontrarse ya convencido de que la solución al problema de la diabetes fuese la búsqueda de la sustancia pancreática y que con seguridad debió sonreír ante un joven cirujano inexperto que pretendía resolver un dilema científico tan complejo, decidió darle a Banting lo que pedía.

Las razones para ello parecen ser más méritos de la terquedad de Banting que algún grado de confianza de Macleod en el éxito del experimento, pues el mismo Macleod relató en su versión del descubrimiento de la insulina, escrito en 1922, que: “Banting habló conmigo a mediados de mayo de 1921. Yo encontré que el doctor Banting solo tenía un conocimiento superficial de los libros de texto, acerca del trabajo de los efectos de los extractos pancreáticos en la diabetes y tenía una mínima familiaridad práctica con los métodos para afrontar un problema que yo ya venía investigando en mi laboratorio”(24).

El texto de Macleod ha sido leído como una argumentación personal para tratar de justificar que él se adjudicó, en buena parte, el descubrimiento de la insulina hecha por Banting y Best, y por ello recibió el Premio Nobel con Banting, cuando muchos testimonios de dicha época afirman que Macleod nunca creyó en el experimento de Banting, pues apoyaba la teoría de que no se requería de una sustancia pancreática. Solo cuando el éxito fue evidente se hizo partícipe del mismo en calidad de director general del Laboratorio de Investigación Fisiológica de la Universidad de Ontario. Banting muy molesto rechazó públicamente que le hubiesen dado también el premio a Macleod y compartió su dinero y su prestigio de descubridor de la insulina con Charles Best.

El ayudante asignado fue un estudiante de Medicina, de 22 años, profundo conocedor de la química de los carbohidratos, llamado Charles Best. El 16 de mayo de 1921 comenzaron la tarea de ligar los primeros conductos pancreáticos, pero estos intentos fueron fallidos, porque la ligadura produjo necrosis de los conductos y se formaron neoconductos que protegieron al órgano de la atrofia; sin embargo, Banting corrigió su técnica quirúrgica y, demostrando su talento como cirujano, inventó una forma más simple de realizar las pancreatectomías totales en los perros de investigación.

El 27 de julio de 1921 extrajeron los islotes de Langerhans de un páncreas atrofiado, los cortaron en pequeños trozos, los congelaron en salmuera y luego los maceraron en 900 cc de solución salina.

Este extracto lo inyectaron a un perro diabético pancreatectomizado que agonizaba y a los pocos minutos observaron que el nivel del azúcar en la orina del perro descendió hasta desaparecer y el animal se recuperó casi milagrosamente. A las cinco horas el perro se encontraba muerto.

Luego de este primer éxito, utilizaron extractos del hígado y del bazo sin ningún resultado. Después de varias experiencias similares, se dieron cuenta que para mantener vivo a un perro durante tres días se necesitaba el páncreas de dos perros sanos. El 19 de agosto de 1921 lograron mantener a una perra viva durante ocho días, con el sacrificio de cinco perros, y convencidos de que en los islotes se encontraba la sustancia buscada por tanto tiempo la denominaron: isletina (25).

Para esta época, el dinero y los perros dados por Macleod se habían acabado. Banting vendió su carro para continuar los experimentos, además, ellos estaban preocupados por lo impráctico del método para aislar la isletina. En estas circunstancias apareció el profesor V. E. Henderson, quien pagó a Banting para realizar una serie de lecturas científicas para su instituto de farmacología.

De nuevo, otra serendipia bibliográfica estaba por surgir. Las lecturas de Banting lo llevaron a repasar y hojear un libro clásico sobre diabetes escrito por Laguesse en 1893. Allí refería el autor que los páncreas de los recién nacidos eran ricos en islotes de Langerhans y pobres en células secretoras del jugo digestivo. De manera inmediata, el “investigador serendípico” Banting relacionó este dato con su búsqueda de mejorar la extracción de la isletina e imaginó otra hipótesis: si los páncreas de los recién nacidos eran más ricos en islotes de Langerhans, era de suponer que los páncreas de los embriones debían tener todavía más cantidad de islotes productores de isletina.

A continuación, recordó su infancia campesina y supo que las vacas que llevaban al matadero las preñaban antes para que engordaran más. Entonces, fueron al matadero de la ciudad y consiguieron los órganos pancreáticos de nueve embriones bovinos ricos en isletina. En este caso, estamos ante una serendipia bibliográfica, de modalidad pseudoserendípica de predominio consciente, pues Banting estaba buscando resolver el problema de la extracción de la sustancia.

A los pocos meses ellos descubrieron que para la extracción del páncreas basta con agregarle alcohol acidificado en lugar de agua salada y de esta forma se detenía la acción deletérea del jugo digestivo sobre la isletina y así quedaba lista para su uso. Convencidos ya de su éxito total se inocularon a sí mismos porciones del extracto para confirmar que no fuese tóxico en los humanos. Luego lo aplicaron al médico diabético Joe Gilchrist, amigo de Banting, con un resultado espectacular.

En diciembre de 1921, Banting escribió los resultados de sus investigaciones, en un trabajo titulado “Secreción interna del páncreas”. En uno de sus apartes dice: “Si el extracto produce una disminución del porcentaje del azúcar en la sangre y en el azúcar excretado por la orina, está justificado pensar que dicho extracto contiene la secreción interna del páncreas” (26).

Poco después, Banting fue invitado en compañía de Macleod (quien se dio cuenta al final de los experimentos de Banting y Best, de la gran importancia de su descubrimiento) a un congreso médico en la Universidad de Yale en Estados Unidos y fue allá donde Banting leyó su memorable trabajo experimental.

El 11 de enero de 1922 agonizaba un joven diabético, de 14 años, de nombre Leonard Thompson en el hospital de Toronto, su glicemia era de 500 mg\dl, eliminaba 3,5 litros de orina al día y venía sometido a una hiponutrición de Guelpa-Allen de 450 kilocalorías/día. Se le puso una dosis de insulina y para decirlo en palabras de Banting: “el muchacho se hizo más inteligente, tuvo mejor aspecto y dijo que se sentía fuerte” (27). Este fue el tercer ser humano tratado con insulina.

Macleod sugirió cambiarle el nombre a la sustancia de isletina por el de insulina, aunque esta petición nunca tuvo una justificación clara. El Premio Nobel de Medicina, como ya se mencionó, le fue otorgado a Banting y Macleod en 1923.