Enfermedad de Cushing e hiperglucemia

El síndrome de Cushing es producido por la exposición crónica a niveles elevados de cortisol. Una de las causas más frecuentes de la elevación del cortisol es la presencia de un tumor o un adenoma hipofisiario, productor de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), condición que se conoce como enfermedad de Cushing y que, de acuerdo con estudios realizados en países europeos, tiene una incidencia estimada de 1,2 a 1,7 por millón de habitantes por año (13) y una prevalencia de 39,1 por millón de habitantes (en un periodo de 17 años) (14).

El tratamiento estándar en la enfermedad de Cushing es la extirpación quirúrgica del tumor hipofisario, no obstante, en algunos pacientes no es posible realizar la cirugía bien sea por la localización del tumor, por el tamaño del mismo o por comorbilidades, razón por la cual se utilizan otros tratamientos como la radioterapia o la terapia con medicamentos, donde es frecuente el uso de análogos de la somatostatina (15, 16).

Entre los diferentes trastornos metabólicos que pueden presentar los pacientes con enfermedad de Cushing están las alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, que se derivan del hipercortisolismo propio de esta enfermedad (17, 18) y las alteraciones secundarias al uso de análogos de somatostatina para el tratamiento del Cushing, siendo la pasireotida el análogo que más produce hiperglucemia (1). En el primer caso, diferentes autores han estimado prevalencias de DM o intolerancia a la glucosa en pacientes con Cushing, entre el 20 y el 60 % (1, 19-21), por lo que un alto número de los pacientes que van a ser tratados con pasireotida ya tienen un trastorno de los carbohidratos relacionado a su patología. En el segundo caso, Colao et al. encontraron que el 73 % (118 de 162) de los pacientes tratados con pasireotida presentaron un evento adverso relacionado con hiperglucemia, 6 % abandonaron el tratamiento por esta razón, y 13 y 10 % presentaron eventos adversos grado 3 (severo) y grado 4 (con riesgo para la vida), respectivamente, relacionados con hiperglucemia o DM (1). Petersenn encontró un incremento en los niveles de HbA1c desde 5,8 %, tanto en el grupo de 600 como de 900 mcg, hasta glicada de 7,2 y 7,4 %, respectivamente, al sexto mes de inicio de la medicación (22).

La hiperglucemia causada por el hipercortisolismo se produce por diferentes mecanismos moleculares, que a su vez disminuyen la secreción de insulina de las células beta pancreáticas; además, la sensibilidad periférica a la acción de la insulina se afecta en diferentes órganos que intervienen en este proceso por diferentes mecanismos (11, 23, 24):

 A nivel de la expresión de los transportadores de glucosa GLUT4, los glucocorticoides bloquean el transporte, haciendo que haya hiperglucemia extracelular, disminuyendo la síntesis de glucógeno y aumentando la gluconeogénesis.

 En el músculo esquelético, el aumento de cortisol puede bloquear la señal del sustrato de receptor de insulina tipo 1 (IRS-1), evitando que se desencadene la cascada Akt y bloqueando la degradación de proteínas, lo que disminuye la captación de glucosa, la síntesis de glucógeno y aumenta la proteólisis.

 En el tejido adiposo interviene en el bloqueo del ingreso de aminoácidos, lo que puede generar una disminución en la captación de la glucosa y un aumento en la lipólisis para producir la energía necesaria para la función celular y la producción de ATP.

 En la célula beta pancreática, los glucocorticoides bloquean el transportador GLUT2.

Monitoreo glucémico en el paciente con enfermedad de Cushing que va a recibir o recibe tratamiento con pasireotida (figura 1 )

Todos los pacientes que van a recibir tratamiento con pasireotida deben ser valorados para glucemia alterada en ayunas, intolerancia a los carbohidratos o DM tipo 2. En caso de no contar con la prueba de HbA1c, se debe hacer una prueba de tolerancia oral a la glucosa con carga de 75 g.

Figura 1: Algoritmo de manejo de hiperglucemia asociada a pasireotida en pacientes con enfermedad de Cushing y acromegalia. Notas aclaratorias: Glu-ay: glucemia en ayunas. Glu-az: glucemia al azar. CEV: cambios en el estilo de vida. iDPP4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4. aGLP-1: agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1.

Fuente: elaboración propia

2. En pacientes con niveles de HbA1c superiores a 8 % se recomienda tratar la hiperglucemia antes de iniciar el tratamiento con pasireotida.

3. Todos los pacientes tratados con pasireotida deben ser monitorizados con HbA1c, sin importar si el paciente tiene hiperglucemia o no.

4. Después de incrementar la dosis de pasireotida se deben monitorizar los niveles de glucemia durante las primeras dos a seis semanas.

5. En pacientes que usan pasireotida, la meta de HbA1c debe ser menor a 7 %. Esta meta puede ser superior en pacientes con alto riesgo de hipoglucemia o con corta expectativa de vida.

6. La hiperglucemia asociada al uso de pasireotida suele ser de inicio temprano, por lo que se recomienda el automonitoreo continuo de glucosa por seis días durante la primera semana de tratamiento.

En pacientes con enfermedad de Cushing que reciben pasireotida se recomienda el automonitoreo de acuerdo con el siguiente esquema:

7. En pacientes sin hiperglucemia: tomar glucometría pre y posprandial, esta última preferiblemente después del desayuno. La frecuencia recomendada es de dos veces por semana durante la primera semana y luego una vez por semana por tres meses. Se recomienda medir HbA1c cada tres meses.

8. En pacientes prediabéticos y diabéticos tratados con fármacos orales: seis veces al día, diariamente en la primera semana. Cada caso se debe individualizar y de ser necesario se debe ajustar el tratamiento. Adicional a esto se debe hacer seguimiento en las semanas 1, 2 y 4, tomar glucemia central en las semanas 1, 2, 4, 8 y 12 y tener HbA1c al inicio y luego cada tres meses.

9. En pacientes diabéticos tratados con insulina: seis veces al día durante la primera semana y después cuatro veces al día.

10. Se recomienda apoyarse en el valor de HbA1c para definir cambiar la terapia antidiabética cuando esta no funciona.

Tratamiento del paciente con enfermedad de Cushing que presenta hiperglucemia, prediabetes o DM y que va a recibir o recibe tratamiento con pasireotida

1. Se recomienda terapia con metformina y agonistas del receptor de GLP1 o inhibidor de DPP-4. La selección de uno de estos medicamentos depende del nivel de HbA1c (la disminución de este marcador con inhibidores de DPP-4 suele estar entre 0,4 y 0,7 %), efectos secundarios del medicamento, vías de administración y costos.

2. La sulfonilurea es una opción para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con enfermedad de Cushing, esté o no asociada al uso de pasireotida. Se debe considerar el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza esta terapia.

El tratamiento inicial con insulina basal está recomendado en pacientes con signos de falla de célula Beta.

3. En pacientes con enfermedad de Cushing e hiperglucemia que van a ser tratados con pasireotida, se recomienda el tratamiento con insulina cuando:

3.1. La HbA1C inicial es ≥ 9 %.

3.2. En pacientes con glucemia en ayunas ≥ 250 mg/dL, glucosa al azar ≥ 300 mg/dL, cetonuria o con pérdida de peso no planificada y asociada a hiperglucemia.

3.3. En pacientes en los que es difícil distinguir entre DM 1 o DM 2 (pacientes que tienen bajo peso o están perdiendo peso, o con cetosis).

3.4. Se debe considerar la terapia con insulina basal en un paciente con DM secundaria a pasireotida que no alcanzó la meta de HbA1c a pesar del tratamiento con medicamentos no insulínicos.

4. Se debe considerar terapia con análogo de insulina de acción rápida en un paciente que no alcanzó la meta de HbA1c a pesar de tratamiento con insulina basal (si es necesario en combinación con metformina y 1 o 2 agentes adicionales).

5. Los pacientes con enfermedad de Cushing y DM deben ser tratados como pacientes con DM tipo 2, por lo tanto, se debe brindar educación en estilos de vida saludables y recomendar realizar actividad física de acuerdo con las guías de práctica clínica existentes.

6. Si la hiperglucemia persiste pese al manejo apropiado, se recomienda reducir la dosis de pasireotida y reconsiderar su uso, dependiendo de la eficacia alcanzada para el tratamiento de la enfermedad de Cushing.

Acromegalia e hiperglucemia

La acromegalia es una enfermedad causada por el exceso de la hormona del crecimiento (GH) que generalmente se debe a una lesión de la glándula pituitaria y produce un aumento en los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) (28). Se considera que la enfermedad está controlada si el paciente tiene IGF-1 normal para la edad y los niveles de hormona del crecimiento (GH) son menores a 1 ug/L (29). Al igual que en enfermedad de Cushing, la primera opción de tratamiento es la cirugía (30, 31) y si hay recaída, persistencia o cirugía incompleta, se recomienda comenzar tratamiento con análogos de somatostatina (octreotida, lanreotida, pasireotida), análogos de la dopamina (cabergolina) o un antagonista del receptor de la hormona de crecimiento (pegvisomant) (31, 32).

Aunque en guías de práctica clínica de otros países se recomienda el tratamiento con radioterapia en pacientes en quienes la cirugía no fue completa (29, 33, 34), algunos médicos consideran que esta opción de tratamiento debe ser usada con precaución, puesto que en estudios observacionales se ha encontrado que la radioterapia está asociada con aumento en el riesgo de mortalidad en pacientes con acromegalia (35).

En pacientes que no tienen un control bioquímico de su enfermedad después de la cirugía y el tratamiento con medicamentos o radioterapia, está recomendado el tratamiento combinado de análogos de somatostatina y pegvisomant, pues se ha observado que el control de IGF-1 puede alcanzarse hasta en el 95 % de los pacientes, mejorando su calidad de vida y disminuyendo el tamaño tumoral (29). La combinación de análogos y cabergolina es otra opción que puede resultar más económica, sin embargo, solo está recomendada cuando los niveles de IGF-1 están levemente elevados (29).

Respecto a los análogos de somatostatina, se cuenta con tres medicamentos: octreotida, lanreotida y pasireotida. Ensayos clínicos sugieren que este último medicamento en su presentación de liberación extendida es más eficaz para el control bioquímico en pacientes con acromegalia que las otras dos opciones, sin embargo, aproximadamente el 48 % de los pacientes presentan alteraciones en el metabolismo de la glucosa, como DM e hiperglucemia, por lo cual es necesario su control adecuado (4, 36).

Adicional a la alteración en el metabolismo de la glucosa causada por pasireotida, la acromegalia puede cursar con hiperinsulinismo, alteración del metabolismo de la glucosa y alteración en el metabolismo de los lípidos (3, 37). Estudios en diferentes países muestran que la prevalencia de DM en estos pacientes puede estar entre el 19 y el 52,5 %, y la intolerancia a la glucosa entre el 5 y el 31,6 %, siendo la frecuencia de DM entre 1,3 y 4,5 veces más alta en ellos que en la población general (38-42).

El mecanismo de la hiperglucemia en pacientes acromegálicos ha sido evaluado en varios estudios desde hace varias décadas (43, 44). En uno de ellos fueron valorados seis pacientes antes y después de la cirugía, y sus resultados fueron comparados con sujetos sanos, antes de la cirugía los niveles de glucemia de acuerdo con la prueba de tolerancia y la producción de glucosa a nivel hepático eran más altos en los pacientes con acromegalia, mientras que la absorción de glucosa estaba disminuida, y posterior a la cirugía los resultados fueron similares a los sujetos del grupo control (43). En este mismo estudio, se observó que luego de la administración de un clamp hiperinsulinémico hubo un aumento en la oxidación lipídica y, por lo mismo, un aumento en el nivel de ácidos grasos libres con mayor resistencia a la insulina, una disminución en la captación periférica de la glucosa y una mayor producción de glucosa; un aumento en la oxidación lipídica produjo una mayor cantidad de sustratos para la gluconeogénesis (43).

Un estudio más reciente en pacientes, antes y después de la cirugía, mostró que la sensibilidad a la insulina estaba disminuida en todos los individuos en el estado prequirúrgico y se normalizó en los pacientes que fueron curados (44). Por otra parte, el tratamiento con pasireotida, al igual que en pacientes con enfermedad de Cushing, disminuye la producción de insulina y glucagón, pero en pacientes acromegálicos existen otras condiciones asociadas al tratamiento con este medicamento que hacen que la hiperglucemia no sea tan marcada, entre ellos el retardo en la absorción gastrointestinal de glucosa, la disminución de la depuración de insulina y el aumento en la captación de glucosa en el músculo (37).

En un metaanálisis se encontró que los análogos de la somatostatina como octreotida o lanreotida disminuyen significativamente los niveles de insulina en ayunas (-0,45, 95 % intervalo de confianza (IC) de -0,58 a -0,32, P < 0,001) sin impacto en la homeostasis de la glucosa, por lo que no alteran la glucemia en ayunas; en otros estudios de esta revisión se observó que la HbA1c tampoco presentó cambios, mientras que en la prueba de tolerancia oral a la glucosa sí se observó un aumento significativo de la glucemia. El nivel de insulina se encontró estadísticamente disminuido en pacientes acromegálicos tratados con estos medicamentos, pero desde el punto de vista clínico se consideró que esa disminución no genera mayor impacto en la homeostasis de la glucosa (45).

La evidencia sobre el manejo de la hiperglucemia en pacientes acromegálicos es muy escasa, es por esto que las recomendaciones para esta complicación se basan principalmente en opinión de expertos (46). En un estudio observacional en 70 pacientes con acromegalia y DM se encontró que las terapias más frecuentemente usadas eran metformina sola o combinada con otros fármacos orales o insulina (65,7 %), y la terapia con insulina sola o con otros medicamentos (21,5 %); otras terapias fueron dieta, sulfonilureas y glinidas. En 70 % de estos pacientes se logró un control adecuado de la DM (HbA1c < 7 %), con una mediana de glucemia en ayunas de 120,5 mg/dl (rango intercuartílico-RIQ 102- 140,75) y una mediana de HbA1c de 6,4 % (RIQ 5,9-7), sin encontrarse relación entre el tiempo de la acromegalia o la DM y estos desenlaces o diferencias significativas cuando se hizo el análisis por subgrupos de tratamiento para acromegalia (47); sin embargo, al considerar la evidencia experimental que demuestra el mecanismo por el cual la pasireotida genera hiperglucemia, una elección racional para su manejo sería una terapia basada en incretinas (48), para lo cual Samson et al. (49) recientemente publicaron un estudio de fase IV aleatorizado en pacientes con enfermedad de Cushing o acromegalia en manejo con pasireotida, encontrando que en aquellos pacientes que desarrollan hiperglucemia, la metformina en monoterapia o en combinación con otro hipoglucemiante oral constituye una terapia apropiada de primera línea y, en caso de no control, el uso de una terapia basada en incretina es una elección efectiva para estabilizar la Hb1Ac, sin ser siempre requerido el uso de insulina.

Monitoreo glucémico en el paciente con acromegalia que va a recibir pasireotida o que es tratado con este medicamento (figura 1)

1. Todos los pacientes que van a recibir tratamiento con pasireotida deben ser monitorizados para glucemia alterada en ayunas, intolerancia a los carbohidratos o DM tipo 2. Inicialmente HbA1c y luego cada tres meses.

2. Se debe hacer una prueba de tolerancia oral a la glucosa para el diagnóstico de hiperglucemia en pacientes con acromegalia y tratamiento con análogos de la somatostatina. Para el diagnóstico y el control de la hiperglucemia, no se recomienda hacer prueba de glucemia en ayunas.

3. En pacientes con niveles de HbA1c superiores a 8 %, se recomienda tratar la hiperglucemia antes de iniciar el tratamiento con pasireotida.

Tratamiento del paciente con acromegalia que presenta hiperglucemia o DM y que va a recibir o recibe pasireotida

1. Antes del tratamiento farmacológico para la DM o la hiperglucemia, los pacientes con acromegalia e hiperglucemia secundaria a pasireotida deben recibir recomendaciones para tener estilos de vida saludables como una opción para controlar las anormalidades en el metabolismo glucémico.

2. Se sugiere el tratamiento con metformina como primera opción para el control glucémico en pacientes con acromegalia.

3. El tratamiento hipoglucemiante en pacientesconacromegaliapuede realizarse de acuerdo con las recomendaciones descritas en las guías de práctica clínica para el manejo de pacientes con DM.

Recomendación de manejo de hiperglucemia por pasireotida en enfermedad de Cushing y acromegalia

1. Iniciar manejo oral con metformina, de no lograr control en tres meses, añada otro fármaco oral, de elección un inhibidor de la DPP4. En caso de no lograr control tres meses después, cambie a terapia basada en incretinas, rotando por análogo del receptor GLP-1, manteniendo manejo con metformina. Si tras estos cambios no logra control, inicie insulina acorde con las recomendaciones de la guía de manejo de DM. El uso de inhibidores del cotransportador de sodio glucosa tipo 2 (ISGLT 2) en estos pacientes esta mucho menos estudiado. Si pese a la terapia oral e insulina basal-bolo, el paciente persiste con Hb1Ac fuera de metas, es recomendable valorar la necesidad de reducir la dosis o de retirar el pasireotida.