Resistencia a la hormona tiroidea secundaria a mutaciones en el receptor

Los efectos genómicos de la hormona tiroidea T3 están mediados por receptores codificados por dos genes. El gen THRA que está ubicado en el cromosoma 17q21.1 y que codifica las isoformas TRα1 y TRα2. La isoforma TRα1 representa aproximadamente el 80 % de los receptores de HT expresados en el cerebro, también se encuentra en el hueso, el intestino y el músculo cardiaco. La isoforma TRα2 difiere de la TRα1 en el dominio carboxi-terminal y no puede unirse a T3, pero conserva las propiedades de unión al ADN y se considera un modulador de la acción de la HT. Por otro lado, existen otras isoformas del receptor TRα1 que carecen del dominio de unión al DNA, pero conservan el dominio de unión a T3 y se investiga sobre su posible papel en acciones no genómicas de la hormona tiroidea. El gen THRB está ubicado en el cromosoma 3p24.2 y codifica para las isoformas TRβ1 y TRβ2 (7). La isoforma de TRβ2 se expresa principalmente en el hipotálamo, la hipófisis, la retina y el oído interno y TRβ1 es la isoforma principal en el hígado, los riñones y también se expresa ampliamente en el cerebro (8). Además, las isoformas TRβ1 y TRβ2 se expresan en el hipocampo, en una región aparentemente implicada en la proliferación de progenitores neuronales (9, 10).

Resistencia a la hormona tiroidea beta

La resistencia a la hormona tiroidea beta (RHTβ) es una condición rara causada por mutaciones en el gen THRB (8). La primera descripción de RHTβ fue realizada en 1967 en una familia con sordera congénita y epífisis punteadas (unión de los centros de osificación que forman un único punto irregular y punteado). La prevalencia de la enfermedad no está clara, ya que los programas de detección de rutina para el hipotiroidismo congénito se basan únicamente en la determinación de TSH que con frecuencia es normal en esta condición (11).

La mayoría de los casos de RHTβ (85-90 %) se deben a variantes heterocigotas en el gen THRB. Se han identificado 317 mutaciones en el gen THRB en ClinVar (12 hasta enero del 2022) y se caracterizan por un patrón de herencia autosómica dominante (80 % de los casos) o esporádica (20 % de los casos) (4,7) . En el 15% de los sujetos con un fenotipo similar a RHTβ, el defecto genético sigue siendo desconocido y este es llamado “No-TR-RHT” (8).

Las mutaciones del gen THRB se han relacionado con una alteración de la unión del receptor con T3, conservando la capacidad de homo y heterodimerización, o a una capacidad aberrante de disociarse del correpresor en presencia de T3. La serie de repeticiones hidrófobas (región “fría”), crucial para la formación de homodímeros y heterodímeros del receptor de HT (incluidos los coactivadores y correpresores) que no suelen presentar mutaciones. Las mutaciones de THRB se agrupan predominantemente en tres puntos ‘calientes’ en la región c-terminal de THRβ, involucrados con la unión a la hormona T3 y ubicados entre los aminoácidos 234-282, 310-353 y 429-461 de la proteína (13).

Un estudio retrospectivo de 14 pacientes con RHTβ y manifestaciones tardías del síndrome de resistencia a la HT identificó que todos presentaron mutaciones puntuales, ubicadas entre los exones del 7 al 10 dentro del dominio de unión a T3. El estudio in vitro mostró que el RHTβ mutado (H271D) podía unirse al correpresor del receptor nuclear (NcoR) y al coactivador del receptor de esteroides 3 (SRC3), pero no podía liberar al NcoR cuando se trataba con T3. Así, hubo un total de siete pacientes con resistencia a hormona tiroidea de forma generalizada, cuatro pacientes mostraron eutiroidismo y tres de ellos tuvieron bocio. Por otro lado, otros tres pacientes mostraron disfunción tiroidea con edad de inicio antes de los 10 años y todos los pacientes con manifestación temprana presentaron baja estatura y diferentes grados de trastorno del aprendizaje (14).

Los casos descritos de pacientes homocigotos se caracterizan por tener bocio y sordo-mutismo. Por el contrario, los sujetos heterocigotos son fenotípicamente normales, por lo tanto, una cantidad reducida de RHTβ no produce haploinsuficiencia y en estos casos el receptor mutante conserva sus propiedades de unión al ADN y la dimerización (9).

La RHTβ se caracteriza por niveles elevados séricos de T4L, T3L y rT3, acompañados de TSH sérica normal o elevada (4). El cuadro clínico de RHTβ varía desde manifestaciones de hipertiroidismo, dadas por exceso de HT en aquellos órganos que principalmente expresan TRα (corazón y hueso) o manifestaciones de hipotiroidismo en tejidos que expresan TRβ (hígado, riñón, hipófisis, retina, cerebro y glándula tiroidea). La hipercolesterolemia, retraso del crecimiento y alteraciones en el aprendizaje (sugestivas de hipotiroidismo), pueden coexistir con pérdida de peso, intolerancia al calor, hiperactividad y taquicardia (típico del hipertiroidismo) (9).

Las manifestaciones clínicas de la RHTβ clásicamente se han clasificado en dos subgrupos de acuerdo con la ausencia o la presencia de síntomas de tirotoxicosis, resistencia hipofisaria selectiva (SRHT) y resistencia a la hormona tiroidea generalizada (GRHT). Los pacientes con SRHT muestran síntomas variables de hipertiroidismo, pero por el contrario, los sujetos con GRHT exhiben un “hipotiroidismo compensado”, en donde se controla el efecto de los altos niveles de HT.

La eficiencia de este mecanismo compensatorio es variable en cada individuo y en diferentes tejidos, así como en diferentes periodos de la vida. Las mutaciones del gen THRB encontradas tanto en GRHT como en SRHT pueden ser las mismas y los pacientes de una misma familia pueden presentar cualquiera de las formas. De hecho, los pacientes con SRHT tienen niveles normales de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), marcador de la acción de la hormona tiroidea periférica, elevada en el hipertiroidismo, por lo tanto, la insensibilidad a la acción de la hormona tiroidea está presente no solo en la región hipotalámica- hipofisaria, sino también en el hígado, que es en donde principalmente se produce esta proteína (9).

El fenotipo cardiaco se ha estudiado en varias cohortes de pacientes con diferentes mutaciones y con frecuencia presentan taquicardia y palpitaciones, aunque el flutter o la fibrilación auricular se ha reportado hasta un 20 % de los pacientes. Además, las funciones cardiacas sistólicas y diastólicas están deterioradas en comparación con los sujetos hipertiroideos o eutiroideos, pero no se han informado casos de insuficiencia cardiaca y no se ha encontrado correlación entre el genotipo y el fenotipo cardiaco. En la tabla 1 se pueden observar las principales características clínicas de los pacientes con resistencia a la HT asociada a mutaciones en los receptores α y β (15).

El principal diagnóstico diferencial de esta condición es el tirotropoma (tumor hipofisario productor de TSH) y se caracteriza por un patrón bioquímico de HT similar a la RHTβ y bocio en el 94 % de los pacientes, sin embargo, a diferencia de la RHTβ, presenta un incremento de la subunidad α y la SHBG. Además, la resonancia nuclear magnética de silla turca permite identificar el adenoma y en casos de difícil diagnóstico es necesario realizar: una medición de la TSH posterior al estímulo con TRH (negativo en tirotropoma y positivo en RHTβ), una prueba de supresión con T3 (no supresión de la TSH en tirotropoma y supresión en RHTβ) (16), o una prueba para definir la respuesta de la TSH a análogos de somatostatina de corta acción, donde se administra octreotida a dosis de 100 µg de forma subcutánea cada ocho horas, lo cual evidenció una disminución mayor de los niveles de TSH a las 2-24 horas en los casos de tirotropomas (17). El estudio genético es definitivo para la diferenciación, aunque hasta el momento en el 15 % de los casos no se ha logrado identificar la causa genética (6).

El objetivo principal en el tratamiento es mantener un equilibrio entre la sobreestimulación de los tejidos que expresan TRα y aquellos que tienen TRβ y presentan resistencia a la HT (8). Actualmente no existe una terapia definitiva para corregir el defecto molecular que causa RHTβ, y en la mayoría de los pacientes no es necesario ningún tratamiento, ya que el bocio puede ser el único signo de la enfermedad (8, 9).

Los pacientes con taquicardia y palpitaciones en reposo pueden beneficiarse con el uso de bloqueadores β cardioselectivos y en el caso de síntomas de tirotoxicosis severos, que no respondan a los bloqueadores β, una reducción de los niveles de hormona tiroidea puede ser beneficiosa. Esto no se puede lograr con medicamentos antitiroideos, porque el aumento de los niveles de TSH puede incrementar el bocio, por lo que el tratamiento de elección en estos casos es la administración de compuestos tiromiméticos, como el ácido triyodotiroacético (TRIAC), el cual actualmente no se encuentra disponible en Colombia. Este compuesto, a través del mecanismo de retroalimentación, reduce la secreción de TSH y provoca una ligera disminución de los niveles circulantes de T4 (los valores de T3 no son confiables ya que el TRIAC reacciona de forma cruzada en los métodos de medición de T3) y como consecuencia de sus efectos más débiles en los tejidos periféricos, TRIAC reduce los signos y los síntomas de tirotoxicosis, particularmente a nivel cardiaco.

Se ha demostrado que TRIAC es efectivo tanto en niños como en pacientes adultos con RHTβ a dosis de 1,4-2,8 mg/día, fraccionado en dos o tres administraciones (11). El uso de fármacos dopaminérgicos y análogos de somatostatina tiene un éxito limitado porque la secreción de TSH escapa rápidamente de los efectos inhibitorios de ambos fármacos, ya que la reducción de T4 estimula de forma potente la secreción de TSH (4, 9).

Resistencia a la hormona tiroidea alfa

La RHTα es un trastorno caracterizado por hallazgos de hipotiroidismo dependientes del tejido y hasta el momento se han registrado 44 mutaciones del gen THRA en ClinVar hasta enero del 2022 (12). La mayoría de las mutaciones involucran selectivamente el dominio c-terminal del TRα, generando pérdida severa de la función y otros tipos de mutaciones se asocian con una función alterada de forma variable del TRα1 (18).

El fenotipo en estos casos es caracterizado por manifestaciones de hipotiroidismo a nivel neurológico, esquelético, gastrointestinal y miocárdico. Estos pacientes conservan una respuesta hormonal normal en el eje hipotalámico- pituitario y el hígado; la gravedad del fenotipo clínico parece estar asociada con la ubicación y el tipo de mutación en THRA. Cuando se presentan mutaciones heterocigotas en este gen, las anormalidades observadas incluyen anemia, estreñimiento y retraso en el crecimiento y el desarrollo (9).

Tabla 1: Manifestaciones clínicas y paraclínicas de la resistencia de la hormona tiroidea

Fuente: elaboración propia, adaptada de Illouz et al. (15).

La mutación A263V de TRα1 mostró una pérdida parcial de la función, con niveles más altos de T3. Para TRα2 no se identificaron fenotipos atribuibles a una mutación, por el contrario, se informaron algunas características clínicas adicionales inusuales (micrognatia, agenesia clavicular, fusión metacarpiana y sindactilia, hiperparatiroidismo y diarrea crónica) en una mujer adulta con una mutación diferente (N359Y), común tanto para TRα1 como para TRα2 (10).

En un estudio francés se describen dos mutaciones de THRA (M259T, T273A) en pacientes con RHTα. La gravedad de los dos nuevos casos de RHTα se origina en una reducción en la afinidad de unión a TRα1 de T3 y, por lo tanto, se correlaciona con la incapacidad de los correpresores para disociarse en presencia de T3 (19).

En la RHTα los niveles séricos de T3L pueden ser altos o normales, T4L y rT3 normales o bajos, mientras que la TSH es normal o levemente elevada (3). La terapia con levotiroxina genera la normalización de la T4L, con un aumento adicional de la T3L y niveles de TSH suprimidos, lo que sugiere una retroalimentación negativa conservada de la hormona tiroidea sobre la secreción de TSH (3).

Trastornos de la deiodinación de la hormona tiroidea

Las deiodinasas (DIOs) son una familia de enzimas que contienen selenocisteína, necesarias para la activación o inactivación de las hormonas tiroideas, en donde el selenio es pieza clave para aumentar la actividad enzimática en más de 100 veces. En la tabla 2 se describe el papel de cada una de las DIOs (20).

Tabla 2: Características de las deiodinasas

Fuente: elaboración propia, adaptada de Luongo et al. (20).

Las alteraciones más comunes del metabolismo de la hormona tiroidea son adquiridas, como el síndrome de T3 bajo. Se debe tener en cuenta que la proteína de unión a SECIS 2 (SBP2) permite la incorporación de selenio en otras proteínas, por lo tanto, mutaciones en esta proteína afectan la función de las DIOs (9) y mutaciones del gen SBP2 tienen un patrón de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones homocigotas y heterocigotas (9).

Además de las anormalidades en el metabolismo de la HT, el fenotipo de los individuos afectados es muy variable y el retraso del crecimiento es una característica común en todas las familias y dado que las selenoproteínas son importantes para la espermatogénesis, se ha descrito la asociación con azoospermia. Por su parte, la deficiencia dérmica de selenoenzimas antioxidantes puede generar un aumento de las especies reactivas de oxígeno, peroxidación de lípidos de membrana y daño oxidativo del ADN, con manifestaciones clínicas como la fotosensibilidad. Además, la reducción de las enzimas antioxidantes en las células inmunes se asoció con una proliferación alterada de células T y un ADN telomérico acortado, presentando anemia y linfopenia, y se ha descrito un aumento de la masa adiposa y una menor sensibilidad a la insulina en dos familias. Como adicional, colitis eosinofílica, leve pérdida auditiva bilateral de alta frecuencia, retraso del desarrollo y baja talla también han sido reportadas (9).

El principal hallazgo de laboratorio en estos casos es T4L elevada, T3L baja y rT3 elevada, asociados con niveles de TSH normales o ligeramente elevados (9).

Los ensayos clínicos con suplementos de selenio por vía oral mostraron concentraciones elevadas circulantes, sin mejorar las alteraciones en el perfil tiroideo. Por otra parte, los tocoferoles, el licopeno y otros agentes antioxidantes pueden tener un efecto positivo al reducir el daño oxidativo, como lo sugieren los experimentos preliminares in vitro. En un caso japonés, el tratamiento con hormona de crecimiento recombinante, combinado con T3, mejoró tanto el crecimiento óseo longitudinal como la maduración (9).

Alteraciones del transporte celular de la hormona tiroidea

Desde el año 2001 se ha publicado todo lo relacionado con el sistema de transporte de hormonas tiroideas, en donde se encuentran múltiples proteínas relacionadas con esta función, entre las que encontramos la familia de transporte de aniones orgánicos polipeptídicos (OATP), polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP), los transportadores de aminoácidos LAT1 y LAT2 y los transportadores de monocarboxilatos MCT8 y MCT10 (9).

La MCT8 es una proteína transmembrana (figura 1) ubicada en la membrana basolateral de las células tiroideas, al igual que en glándulas adrenales, cerebro, corazón, hígado, riñón y placenta (20). Su gen se encuentra en el cromosoma Xq13.2 y es común a otras especies, como animales (roedores, ranas y pollos) (21).

Pacientes con una mutación en el gen que codifica para MCT8 presentan alteraciones en el desarrollo neurológico a nivel cognitivo y motriz. Sobre esto, en 1944 se describió el síndrome de Allan-Herndon-Dudley (7, 18), en el que hay una alteración en el gen de esta proteína a nivel de Xq13.2 (22) , caracterizado por hipotonía y distonía con posterior espasticidad. Otras manifestaciones neurológicas son atetosis, disquinesia, ataxia, hiperreflexia y clonus (19).

El perfil tiroideo se caracteriza por T4L baja, T3L alta, rT3 baja y una TSH que podría estar normal o alta (21).

En la tabla 3 se describen las alteraciones en las pruebas de función tiroidea con relación a cada uno de los tipos de RHT descritos para su diagnóstico y diagnóstico diferencial (23).

Figura 1: : Acción efectora de hormona tiroidea en célula blanco Nota aclaratoria: se puede apreciar el ingreso de la hormona tiroidea T4 y T3 a través de los transportadores MCT8 y OATP-14 hacia el interior de la célula blanco, donde la acción de las deiodinasas D2 y D1 convierten la hormona T4 en T3 activa, en tanto que la deiodinasa D3 convierte la T4 en rT3 y la deiodinasa D1 transforma la T3 y la T3 reversa en T2. Por otro lado, se muestra que la T3 activa, se une a sus receptores nucleares de hormona tiroidea THRα/β (HTRA/B) modulando las acciones genómicas de la hormona, asociadas a la unión de correpresores o coactivadores. Los sitiosque se han asociado a resistencia a la hormona tiroidea se han señalado con una (X) de color rojo.

Fuente: elaboración propia.

Tabla 3: Perfil paraclínico de las mutaciones en la alteración de la acción de la hormona tiroidea

Notas aclaratorias: RHTβ: resistencia a hormona tiroidea alfa, RHTα: resistencia a hormona tiroidea alfa.

Fuente: elaboración propia, adaptada de Moran et al. (23).

Resistencia a la hormona tiroidea relacionada con la edad

Se ha visto una relación de la resistencia a las hormonas tiroideas con la edad, ya que el envejecimiento está asociado con alteraciones de las hormonas tiroideas, junto con una serie de cambios en la capacidad de respuesta de varios tejidos. La RHT se puede atribuir a la disminución del transporte de HT a los tejidos, la no unión al receptor nuclear, la disminución de la activación de la tiroxina a la triyodotironina y las alteraciones de la HT en la expresión génica. Aunque se espera un aumento en los niveles de HT en suero, con una mayor sensibilidad a la retroalimentación negativa de HT y una mayor supresión de la TSH, existe una disminución de la sensibilidad tiroidea a la TSH y un descenso de la producción y secreción de HT. La evidencia clínica actual sugiere que la resistencia a la HT relacionada con la edad es principalmente una respuesta adaptativa del organismo que envejece (7).