¿Cuántos pacientes con trauma craneoencefálico presentan hipopituitarismo?

Benvenga et al. (5) demostraron, en una revisión realizada entre mayo del 2000 y octubre del 2018, que el hipopituitarismo postraumático (HPPT) representa el 7,2 % de todas las causas de hipopituitarismo (41). En los pacientes con TCE, el HPPT tiene una prevalencia del 27,5 %, con un rango entre 15 y 68 %, el cual es variable según el eje hormonal afectado y el intervalo de evaluación endocrina posTCE (los datos de esta revisión se resumen en la tabla 1), vale aclarar que la búsqueda incluyó el descriptor (“cognitive dysfunction”) que puede excluir aquellos artículos que no discutan este aspecto.

Para Colombia, estos datos representarían en el año 2022, según las proyecciones poblacionales del DANE, 33.545 casos año; en la tabla 1 se incluyeron los datos obtenidos de un estudio realizado en Neiva por Pinzón-Tovar et al. (57). Se han identificado diversos grados de hipopituitarismo en la fase aguda y crónica posTCE y se sabe que esta condición se asocia a un aumento en la morbilidad y la mortalidad de estos pacientes (4, 36, 39, 52, 57). El hipopituitarismo posterior a un TCE presenta manifestaciones relacionadas a la deficiencia hormonal y a los eventos traumáticos corticales y vasculares relacionados (2, 5, 8, 9, 11, 45). En la hemorragia subaracnoidea aneurismática se pueden presentar síntomas cognitivos y funcionales similares a aquellos inespecíficos del hipopituitarismo, los cuales tienen graves repercusiones al no ser tratados oportunamente (10, 12, 36, 45).

La presentación clínica del hipopituitarismo es muy amplia, independientemente de su causa, desde síntomas misceláneos como fatiga, anorexia, artralgias y cefalea, hasta condiciones que ponen en riesgo la vida del paciente como la crisis adrenal, las alteraciones hidroelectrolíticas y la hipoglicemia, aspectos que suponen un reto diagnóstico en la mayoría de los casos de no existir la sospecha precoz y, en consecuencia, un tratamiento oportuno. Dentro de los interrogantes frecuentes en las alteraciones cognitivas, disfunción hipofisiaria y TCE, se plantea el hecho de que el daño axonal difuso propio del trauma y las lesiones estructurales macroscópicas en aquellos que las presentan pueden solapar los síntomas y relacionarse de forma inapropiada con el hipopituitarismo postraumático, sin embargo, estudios principalmente observacionales y unos muy escasos analíticos y experimentales han tratado de aclarar esta pregunta (9, 21, 25, 28,30, 32, 38, 42, 48, 53, 54, 56).

El trauma craneano directo genera lesión cerebral difusa por la colisión del cerebro con la estructura craneal, el mecanismo de choque y contrachoque, lo que explica la lesión cerebral por el impacto con estructuras óseas situadas en el lado opuesto del trauma primario, el sangrado o el hematoma por ruptura de vasos, que afectan de manera indirecta o directa a la hipófisis o el hipotálamo. Los mecanismos secundarios al trauma, derivados de la lesión primaria, incluyen: hipertensión arterial, hipertensión intracraneal, hipertermia, hipo e hipernatremia, hipoxia, hipotensión y anemia por sangrado, todos son fenómenos que pueden generar muerte neuronal a través de diferentes procesos con generación de radicales libres, estrés oxidativo y aumento de aminoácidos excitatorios como glutamato, lactato y adenosina (1, 2, 19, 26, 28, 38, 43, 45, 48, 49, 55).

La fase inicial del trauma genera alteraciones funcionales hipofisarias compensatorias con aumento o disminución en los niveles hormonales, sin manifestaciones clínicas notorias o específicas que pueden traslaparse con la clínica del trauma o manifestarse de manera tardía; el edema cerebral e hipofisiario restringe el flujo sanguíneo en los vasos portales, llevando a isquemia, lo que puede evolucionar a necrosis o hemorragia (1, 2, 19, 26,28, 38, 43, 45, 48, 49, 55). Estudios de pacientes con HPPT han mostrado que los principales hallazgos imagenológicos son hemorragia del hipotálamo en el 29 % de los casos y hemorragia hipofisiaria en el 26,3 % de ellos; sumado a esto, los hallazgos histológicos en autopsias dados por hemorragia, trombosis y fibrosis perihipofisiaria/ capsular anterior se observan en el 57,8 % de los casos, la hemorragia del tallo hipofisiario en el 27,4 %, la necrosis del lóbulo anterior en el 21,6 % y la hemorragia del lóbulo posterior en el 19,6 % (1, 2, 33).

Tabla 1: Frecuencia de hipopituitarismo postraumático en los estudios incluidos en la búsqueda

Notas aclaratorias: *la forma de confirmar el déficit hormonal no está estandarizada en todos los estudios y algunos utilizaron test de estímulo, **soldados o veteranos de guerra, ***solo se incluyeron hiperprolactinemia y NR: dato no reportado.

Fuente: elaboración propia con datos de la búsqueda de la literatura.

Dentro de los daños microscópicos y moleculares de la organización neuronal se han encontrado modelos animales sometidos a daño neuronal por trauma controlado, alteraciones histopatológicas en la eminencia media, como interrupción de la uniones estrechas de los tanicitos (células ependimarias especializadas que se extienden hasta el hipotálamo; además, bipolares que permiten el paso de líquido cefalorraquídeo y sangre entre sistema capilar portal), aumento de IgG y permeabilidad en el III ventrículo, lo que puede explicar fenómenos inmunes (1, 29, 33).

La disrupción de la barrera hematoencefálica posterior al trauma o la necrosis glandular lleva a la liberación de proteínas cerebrales (antígenos hipotalámicos e hipofisiarios) en la circulación, desencadenando una respuesta inmune que forma: autoanticuerpos AAP (anticuerpos antipituitarios), AAH (anticuerpos antihipotalámicos) y enolasa neuronal específica (NSE), los cuales causan insuficiencia hipofisiaria y se han correlacionado en estudios prospectivos en seguimiento por varios años con títulos altos de AAP/AAH y aparición de daño hormonal, previamente no documentados. Esta información favorece la hipótesis de que la neuroinflamación aguda y los procesos autoinmunes tienen una relación con la dinámica hormonal de estos pacientes y su impacto a corto y largo plazo (figura 2) (1, 29, 33, 41, 44, 55).

Figura 2: Historia natural del daño hipofisiario en trauma craneoencefálico

Fuente: elaboración propia

Las alteraciones neurohipofisiarias son comunes en los primeros días posteriores al TCE; la hiponatremia secundaria al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), ahora denominada déficit de arginina- vasopresina (D-AVP), se reporta entre el 15 % y el 20 % de los casos y se asocia a convulsiones, hospitalizaciones prolongadas y pobres resultados en la rehabilitación. Es importante excluir la deficiencia de glucocorticoides previo al diagnóstico de SIADH, puesto que la deficiencia aguda de ACTH puede presentarse de forma similar (50, 58).

¿Cuáles alteraciones cognitivas se asocian con el trauma craneoencefálico y el HPPT?

Los trastornos neuropsiquiátricos después del TCE son comunes, afectan el desempeño en las pruebas de funcionalidad y la calidad de vida de los sobrevivientes (20). Se ha mencionado la estrecha relación entre el TCE, el hipopituitarismo y los cambios neuropsicológicos; donde algunos autores plantean que los últimos guardan una mayor relación con la localización del trauma y las lesiones intracerebrales hemorrágicas (20, 36). Las lesiones frontotemporales típicamente se asocian a una alteración en la atención, las funciones ejecutivas y la memoria, incluso afectan el comportamiento moral y social (15, 30, 34, 43, 54). Por otro lado, la lesión axonal difusa se relaciona más con alteraciones de la conciencia en la fase aguda y en la fase subaguda y crónica, principalmente a funciones ejecutivas y de memoria (48). El deterioro cognitivo después de un TCE también compromete la velocidad del procesamiento de información y funciones más robustas como el lenguaje y las habilidades constructivas viso- espaciales, las cuales impactan el retorno al rol activo productivo y la independencia en la sociedad (46). Es importante mencionar que, en comparación con los problemas cognitivos o conductuales, después de un accidente cerebrovascular, la debilidad muscular es relativamente de baja frecuencia y, por el contrario, los síntomas más reportados son: cefalea, vértigo, fatiga, trastornos del sueño y alteraciones del equilibrio (18, 46).

Los signos y los síntomas en los pacientes con TCE pueden sobreponerse a los presentados debido al hipopituitarismo por el déficit hormonal hipofisiario, también se presentan alteraciones en la memoria, puntajes bajos en test neuropsicológicos y aumento en las alteraciones mentales, todos presentes en el síndrome de estrés postraumático relacionada a un TCE (18, 48). Parte de las alteraciones debidas al hipopituitarismo pueden ser aliviadas con un tratamiento oportuno de remplazo hormonal, fundamental en el proceso de recuperación de la lesión cerebral (42, 51).

El hipopituitarismo ha sido establecido como un factor independiente de deterioro en la calidad de vida con alteraciones del sueño, disminución de la energía y mayor aislamiento social (32).

Tabla 2: Características de las alteraciones adehipofisiarias secundarias a trauma craneoencefálico y su relación con trastornos neurocognitivos

Notas aclaratorias: ACTH: corticotropina, TSH: Hormona estimulante de tiroides, T4L: tiroxina libre,IGF-1: somatomedina C, FSH: hormona folículo estimulante y LH: hormona luteinizante.

Fuente: elaboración propia.

¿Cuál es la incidencia de déficit de hormona de crecimiento posTCE y con cuáles alteraciones neurocognitivas se relaciona?

En promedio, el 24,3 % de los pacientes con TCE secundario a onda explosiva, accidentes de tránsito y deportes de contacto de alto impacto, presentan déficit de hormona del crecimiento (DHC) (5, 6, 8, 16, 21-24, 30, 40, 54, 57), donde la gran mayoría de estudios son metodológicamente heterogéneos con diferentes puntos de corte para el pico de hormona de crecimiento (HC) y distintos test de estímulo, otros solo usan mediciones hormonales basales (57). Lieberman et al. (6), en su estudio pivotal de disrupción endocrina, utilizaron para el eje somatotropo el test de estímulo con 1 mg de glucagón y uso como punto de corte diagnóstico para DHC un valor menor de 3 ug/L.

La prevalencia de DHC varía según la fase del trauma, siendo hasta del 65,6 % en la fase aguda y del 39 % en la crónica, durante seguimientos a más de 12 meses posTCE (8, 24, 57). En la fase aguda, las pruebas dinámicas no solo son peligrosas por la condición clínica del paciente, sino que técnicamente son difíciles de hacer e interpretar, por lo cual algunas revisiones y consensos sugieren tener valores basales de somatomedina C (IGF-1) y realizar seguimiento estrecho los primeros 12 meses con pruebas dinámicas para hormona de crecimiento (HC), a los 6 meses del trauma en aquellos pacientes con valores bajos de IGF-1, según el rango de referencia para el sexo y la edad; el tiempo es definido debido a que, en los estudios de seguimiento, un número importante de pacientes recupera la función somatótropa durante este tiempo (1, 8, 24, 39, 57).

El impacto metabólico del DHC se ha asociado con una reducción del índice de masa corporal, densidad mineral ósea, capacidad para el ejercicio, disminución de la capacidad cardiaca, aislamiento social, sensación de bienestar psicosocial reducida e impacto negativo en la rehabilitación posTCE (9, 14).

Bondanelli et al. (11) demostraron que los pacientes posTCE con respuesta de HC adecuada al estímulo con GHRH+Arginina tenían un mejor puntaje al egreso, en los cuestionarios de independencia funcional (r = 0,267, p = < 0,002) y nivel cognitivo funcional (r = 0,287, p = < 0,01) y con un menor valor del puntaje de discapacidad (r = 0,324, p = < 0,05); la regresión logística multivariada relacionó al puntaje de Glasgow y al pico de HC pos-estímulo como predictores de peores desenlaces (p = < 0,05). En la población pediátrica, este déficit es vital para el desarrollo neurocognitivo y se debe vigilar de manera estrecha (13, 27, 47).

El DHC se ha asociado, además, a deterioro de la calidad de vida medido en QaLYS, disfunción cognitiva y secuelas psiquiátricas, estas últimas usualmente clasificadas como depresión o depresión atípica. Maric et al. (15) estudiaron en seis pacientes, con mínimo tres años posTCE, la terapia de reemplazo con HC recombinante durante 6 meses, con un seguimiento hasta por 12 meses después de suspendida la terapia y evaluaron la función cognitiva y psiquiátrica utilizando las pruebas neurocognitivas de SCL-90-R, depresión de Zung y la batería neuropsicológica completa estándar, para la confirmación diagnóstica usaron el test de estímulo con GHRH+GHRP-6 y como punto de corte un valor de < 10 ug/L, la dosis usada de HC recombinante fue de 0,3 mg en hombres y 0,4 mg en mujeres a las 20:00 horas, titulada para mantener niveles normales de IGF-1. Así, los resultados mostraron una mejoría en las habilidades cognitivas (memoria verbal y no verbal), además del mejoramiento de condiciones psiquiátricas, como disminución de la depresión, ansiedad, hostilidad, mejoramiento de relaciones interpersonales, reducción de ideación paranoide y psicosis; en tres pacientes que suspendieron la terapia, se registró un empeoramiento de la memoria, así como en esferas de ansiedad, sensibilidad interpersonal e ideas paranoides, lo cual plantea la necesidad de más estudios que soporten esta terapia. Por otro lado, un estudio de corte transversal retrospectivo en pacientes con TCE y seguimiento a más de un año, no encontró ninguna relación del DHC con secuelas cognitivas crónicas (16).

Otro estudio experimental, metodológicamente muy limitado, usó HC recombinante por 6 meses en dos boxeadores retirados con déficit severo de HC, diagnosticados con test dinámicos de GHRH+GHRP-6 con punto de corte de HC < 10 ug/L y con 1 mg de glucagón con punto de corte< 3 ug/L, mostrando mejoría del perfil lipídico, la composición corporal y, además, en la calidad de vida medida mediante el cuestionario de calidad de vida de adultos con déficit de HC (QoL- AGHDA), dicho estudio no reportó las dosis de HC usadas (17). Muchas revisiones concluyen que se requieren más estudios para aclarar la asociación de DHC posTCE con trastornos neurocognitivos y el beneficio de la terapia de reemplazo (48).

¿Cuál es la incidencia de hipocortisolismo post TCE y con cuáles alteraciones neurocognitivas se relaciona?

En estudios prospectivos, se ha reportado una prevalencia relativamente alta de insuficiencia adrenal en la etapa inicial del TCE (14, 57), con un promedio del 13,2 % (tabla 1) (5, 6, 22, 54, 57). La hipocortisolemia se ha asociado a personas jóvenes y, a mayor severidad del trauma, con un pobre desenlace neurológico y aumento de la morbimortalidad si no se realiza un tratamiento oportuno y adecuado (23, 24). Dentro del espectro clínico asociado a la deficiencia de la ACTH, se encuentra la fatiga, la palidez, la anorexia, la pérdida de peso, la debilidad, el mareo, las náuseas, el vómito, el colapso circulatorio, la fiebre y el choque refractario, este último en relación con la insuficiencia adrenal relativa secundaria al hipocortisolismo por déficit de ACTH e hipoperfusión de la glándula adrenal y su impacto en la consolidación de la respuesta catecolaminérgica al trauma (42).

Existe también una relación entre la respuesta al estrés y los niveles de cortisol en unión con síntomas psiquiátricos, particularmente con la ansiedad (23, 24, 42). Factores como la inconciencia y la amnesia postraumática pueden prevenir la conciencia de la lesión y sus consecuencias deletéreas potenciales, lo que evita una respuesta de estrés exagerada con aumento en los niveles de cortisol (23, 24, 42).

El cortisol tiene una relación fundamental con la respuesta al estrés y su ausencia relativa o definitiva tiene un impacto en el perfil cardiovascular, metabólico (lípidos y glucosa), e inmunosupresor (34). Los fenómenos neuropsiquiátricos asociados a este eje hormonal se han estudiado de manera amplia en el hipercortisolismo y en la suplencia en insuficiencia adrenal, sin embargo, en hipocortisolismo postraumático no hay evidencia. Se plantea que el papel de los glucocorticoides en la cognición ( atención, memoria visual y verbal) se comporta en U según la dosis, de esta forma, el exceso o el déficit en la suplencia favorece la aparición de alteraciones neurocognitivas y psiquiátricas, y desde el punto de vista neurobiológico, las hormonal lipofílicas atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica, sumando que la corteza prefrontal, el hipocampo, la amígdala, el tálamo y el hipotálamo tienen una expresión alta de receptores para glucocorticoides, lo que favorece esta teoría. Finalmente, la relación entre el eje tirotropo y adrenal plantea siempre su estudio conjunto, antes de evaluar el beneficio de suplencia en estos ejes vitales (34).

El tamizaje del hipocortisolismo en la fase aguda es vital, un estudio (33) valoró el cortisol matutino seriado posterior a TCE en los días 1, 3, 5, 7 y 10, mostrando que un punto de corte < 12 ug/dL fue aceptado para diagnóstico de insuficiencia adrenal (IA) y la mayoría de los pacientes presentaron déficit en los días 1-3, por lo cual se recomienda su medición en los días 1-4 posTCE y entre los días 5-10, en caso de presentar síntomas sugestivos de IA como hiponatremia, hipotensión o aumento de dosis de vasopresores e hipoglicemia; una vez superada la fase aguda, por lo menos 14 días después del TCE, se sugiere medir de nuevo el cortisol si el valor se encuentra entre 3-18 ug/dL y si hay síntomas sugestivos de déficit de ACTH se sugiere realizar pruebas dinámicas.

¿Cuál es la incidencia de hipotiroidismo posTCE y con cuáles alteraciones neurocognitivas se relaciona?

En el TCE se han encontrado diversas alteraciones en los niveles de hormonas tiroideas, con descensos rápidos en los niveles de T3 y T4 (42). En el TCE severo, se han demostrado niveles bajos de TSH, a diferencia del TCE leve, donde los niveles de TSH y T3 pueden aumentar (42). Se ha descrito una normalización de las hormonas tiroideas a medida que los pacientes se recuperan, incluso desde los primeros días en casos leves a moderados (42). La restauración del eje tiroideo se asocia a una lesión menos grave y a un resultado favorable a los tres meses posteriores al TCE (42). La prevalencia promedio de hipotiroidismo postraumático es del 17,8 %, con una gran heterogeneidad en los estudios y las formas de medición hormonal, con un rango que oscila entre 0 y 51,6 % (tabla 1) (5, 6, 8, 21, 22,24, 30, 40, 54, 57).

La deficiencia de TSH en el hipopituitarismo se relaciona a cansancio, intolerancia al frío, constipación, caída del cabello, piel seca, disfonía y enlentecimiento cognitivo (42). La hormona tiroidea está asociada con el bienestar neuropsicológico y el funcionamiento neurocognitivo; de hecho, pacientes hipotiroideos suelen mostrar alteraciones en el funcionamiento ejecutivo, la velocidad de procesamiento de la información y la pérdida de memoria, sobre todo de corto plazo (42). Modelos animales sugieren un posible mecanismo que une la función tiroidea y la cognición, y proponen que la hormona tiroidea regula la neurogénesis en el hipocampo de ratones e interviene en funciones de aprendizaje y de memoria (1, 42).

Se recomienda el tamizaje en la fase aguda antes del egreso hospitalario y seguimiento a los 3, 6 y 12 meses, ya que un número no despreciable de pacientes recuperan la función tiroidea, sin embargo, otro porcentaje de pacientes persiste con hipotiroidismo central y sus implicaciones neurocognitivas, psiquiátricas y en la rehabilitación son muy negativas (1, 34). El eje adrenal debe estudiarse siempre que se plantee la terapia de suplencia con hormona tiroidea (1, 34).

¿Cuál es la incidencia de hipogonadismo posTCE y con cuáles alteraciones neurocognitivas se relaciona?

La afección postraumática craneal del eje gonadotropo es variable con un rango que oscila entre 0 y 100 %, con un promedio de 28,7%, donde se plantea que su afección es una respuesta adaptativa a la lesión aguda por inhibición, debido al exceso de cortisol en relación con el estrés o por los fenómenos directos del trauma sobre la hipófisis (tabla 1) (5, 6, 8, 21, 22, 24, 30, 40, 54, 57).

El hipogonadismo también se asocia a la alteración en la función cognitiva (30). El déficit de testosterona genera una pobre calidad de vida, alteración en la fluidez verbal, la memoria visual y el procesamiento visoespacial (43). En individuos con traumatismo craneoencefálico, los niveles bajos de testosterona parecen tener un mayor riesgo de desarrollo de enfermedad de Alzheimer (42), donde existen resultados contradictorios sobre la mejoría cognitiva después de la suplementación con estrógenos en las mujeres con indicación luego de un TCE (42).

El eje gonadotropo tiene implicaciones críticas en las fases de transición hormonal, como la etapa puberal, Greco et al. (29) llevaron a cabo un estudio en un modelo animal con ratas macho en fase de transición puberal, en las cuales se simuló un lesión cerebral, se valoraron los cambios puberales y se cuantificó la testosterona 72 horas antes de la lesión y 3 meses después, identificando una reducción significativa de testosterona en la fase aguda y crónica, asociada a un déficit en el desarrollo de los órganos sexuales, función eréctil y conductas reproductivas, lo que sugiere la necesidad de estudiar a estos pacientes en su fase adulta y vigilar el desarrollo puberal de manera estrecha. Por otro lado, Grashow et al. (43), en un estudio de corte transversal, evaluaron a jugadores de fútbol americano con historia de concusiones y niveles bajos de testosterona o manejo farmacológico de disfunción eréctil, encontrando que el 18,3 % tenía hipogonadismo primario y el 22,7 % usaba medicamentos para disfunción eréctil, sumados a otros desórdenes del estado de ánimo, este estudio sugiere que se debe vigilar el eje gonadotropo en los pacientes con TCE y alguna otra manifestación clínica de alta sospecha.

En la fase aguda, la terapia de reemplazo hormonal para los ejes gonadotropo, tirotropo y somatotropo no tiene suficiente evidencia, sin embargo, se recomienda tener valores basales a los 3, 6 y 12 meses de seguimiento postrauma o en caso de presentar síntomas sugestivos de afección de alguno de estos ejes (1).