Mecanismos fisiológicos

Hormona de crecimiento (GH)

La GH es sintetizada, almacenada y secretada por las células somatotrópicas de la hipófisis anterior (14, 15). El gen de la GH humana se ubica en el cromosoma 17q22 y está constituido por 5 exones y 4 intrones que codifican una proteína precursora de 217 aminoácidos (16). Mediante proteólisis se produce la eliminación del péptido señal amino-terminal y se origina un polipéptido maduro de 191 aminoácidos de cadena sencilla, con un peso molecular de 22 kDa (17, 18), este polipéptido se considera la isoforma de GH más predominante en la circulación (14, 19), representando el 90 % de la GH plasmática (14).

La GH posee una estructura tridimensional que comprende cuatro hélices alfa, empaquetadas estrechamente con cadenas adyacentes no helicoidales en un haz antiparalelo que contiene dos puentes de disulfuro (18, 20). Las hélices antiparalelas se conectan en un patrón de “arriba-arriba-abajo-abajo” con el núcleo del haz de cuatro hélices que contribuye a estabilizar la estructura y a mantener la configuración empaquetada (21), posee dos dominios de unión al receptor separados: el sitio 1 y el sitio 2 (22), donde el sitio 1 es de alta afinidad mientras que el 2 es más débil (23).

Son diversas las funciones fisiológicas de la GH. En la tabla 1 se describen las acciones biológicas de la GH y en la figura 1 se describe los mecanismos fisiológicos de GH/IGF-1 (18).

Tabla 1: Efectos fisiológicos de la GH (24)

Fuente: elaboración propia.

Figura 1: Fisiología de la GH e IGF-1 (18, 25-27). Nota aclaratoria: la síntesis y la secreción hipofisaria de GH es estimulada por la secreción hipotalámica de GHRH e inhibida por la somatostatina. La GH se une al GHR en tejidos periféricos como músculo, hígado, hueso, corazón y tejido adiposo para inducir la síntesis del IGF-1, que proviene principalmente del hígado. El IGF-1 disminuye los niveles de GH mediante la inhibición por retroalimentación a nivel hipotalámico e hipofisario, al reducir la GHRH aumenta la somatostatina. La grelina estimula la secreción de GHRH y podría modular la amplitud pulsátil de GH. Abreviaturas: sistema nervioso central (SNC), hormona del crecimiento (GH), hormona liberadora de GH (GHRH), factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), ácidos grasos libres (FFA) y aminoácidos (a.a).

Fuente: elaboración propia.

GHR e interacción GH-GHR

Una vez liberada la GH, la transducción de señales se inicia con la unión de GH a un receptor de GH (GHR) en la membrana plasmática de los tejidos diana (figura 2) (28). El gen GHR se encuentra en el brazo corto del cromosoma 5 (19), este receptor transmembrana es miembro de la superfamilia de moléculas de citoquinas tipo 1 (20, 23) y se compone de aproximadamente 620 aminoácidos (19), este se encuentra en diferentes tejidos como hígado, tejido adiposo, músculo, próstata, riñón, placenta, corazón, cerebro y glándula mamaria (21, 27).

El GHR está conformado por un dominio N-terminal que contiene la región extracelular donde se une la hormona, un dominio transmembrana hidrófobo y un dominio C-terminal que contiene estructuras importantes en la señalización intercelular (19, 21). El receptor se elimina mediante su degradación proteolítica y un proceso continuo de internalización dependiente de ubiquitina y degradación endolisosómica (29). La escisión proteolítica del dominio extracelular genera GHBP (19, 23) y aunque su función no es clara, se considera que funciona como un reservorio de GH, modula su actividad al competir con el GHR (19), reduce la tasa de eliminación (17) y sirve como marcador de la renovación de GHR (20).

Para que se produzca una activación del receptor, se requiere la unión de la molécula a los dos sitios de unión (28, 30). Se han propuesto dos modelos de activación del GHR: el modelo de dimerización inducida por GH, en el que se describe que GH se une primero con alta afinidad a un monómero de GHR a través del sitio 1 y luego en el sitio 2, provocando un cambio conformacional en el dominio extracelular de GHR y el inicio de la señalización (19, 28, 30); y el modelo de cambio conformacional inducido por GH, en el cual se propone que la GH se une a un dímero de GHR preformado, provocando cambios conformacionales requeridos para la señalización, incluidas rotaciones en los subdominios de GHR (19, 31). Los dos sitios se acoplan a una región similar en la proteína de unión al receptor, centrada alrededor del triptófano 104 (W104) (23), dado que los sitios de unión de la GH no tienen similitudes estructurales (19).

El GHR carece de actividad quinasa intrínseca, por lo cual induce al reclutamiento y la activación de tirosinas-quinasas citoplasmáticas para la señalización, como Janus quinasa 2 (JAK2) (17, 19), constituyendo así la más utilizada por el GHR (19). Esta unión desencadena la fosforilación de la quinasa 2 de Janus (JAK2) que induce al reclutamiento y la posterior fosforilación de STATs -1, -3, -5a y -5b (transductores de señal y activadores de la transcripción) (21, 29, 31). Posteriormente, las STAT fosforiladas se disocian del receptor y se translocan al núcleo, donde se unen a una secuencias de ADN específicas y activan la transcripción de genes sensibles a GH (figura 1) (19, 29).

Otras vías que contribuyen en la señalización de la GH son la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y los sistemas de fosfatidilinositol 3’-quinasa (PI3K) (19, 20). La activación de la vía STAT dependiente de GH da como resultado la transcripción del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-1) (figura 2) (20, 31), mientras que los efectos antagonistas de la insulina de la GH en el tejido adiposo y el músculo esquelético están mediados a través de la vía PI3K (20).

IGF-1 y sus efectos fisiológicos

La producción de IGF-1 se da como resultado de la interacción de GH-GHR y su activación. Los efectos de la GH no son producidos en su gran mayoría por acción directa, sino mediados por el IGF-1 (18, 22, 23).

En el año 1976, Rinderknecht y Humbel aislaron dos principios activos del suero humano que por su semejanza estructural con la proinsulina lo denominaron “factor de crecimiento insulínico 1 y 2” (IGF-1 y 2) (33), este gen IGF-1 se encuentra ubicado en el brazo largo del cromosoma 12q23- 23 (34) que codifica para el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) (35).

El IGF-1 es una hormona polipeptídica de 70 aminoácidos con efectos endocrinos, paracrinos y autocrinos, con una similitud estructural a la proinsulina (35, 36). Similar a la insulina, IGF-1 tiene una cadena A y B conectadas por enlaces disulfuro y su similitud estructural con la insulina explica la capacidad del IGF-1 para unirse (con baja afinidad) al receptor de insulina (35). Los hepatocitos producen aproximadamente entre el 70-80 %, constituyendo la fuente principal de IGF-1 (24,37,38).

Figura 2: Mecanismo y respuesta fisiológica a la interacción GH-GHR.(20,28,32)

Fuente: elaboración propia

El receptor de IGF-1 tipo 1 (IGF-1R) humano es producto de un gen ubicado en el brazo largo del cromosoma 15q25-26 (35), un gen miembro de la familia de genes de la insulina (39) que comparte un 60 % de homología con los receptores de insulina, pero que difiere en la especificidad y afinidad del ligando (38). Es un heterotetrámero compuesto por dos subunidades α de extensión extracelular y subunidades β transmembrana (40). La subunidad α se une a IGF-1, IGF-2 e insulina, pero se une con mayor afinidad al IGF-1 (39), y la subunidad β contiene el dominio de tirosina quinasa que permite la transducción de señales (40). La expresión de IGF-1R en los tejidos está regulada por factores sistémicos y tisulares que incluyen GH circulante, yodotironinas, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de fibroblastos (41, 42).

La bioactividad de IGF está modulada por proteínas de unión a IGF (IGFBP) que facilitan su estabilidad en suero y matrices extracelulares (36, 43). Se han caracterizados seis proteínas de alta afinidad (IGFBP 1 a 6) (43, 44) y estas se modifican con ejercicio, cirugía, embarazo, nutrición y envejecimiento (38).

El 90 % de IGF-1 forma complejos con las IGFBP que modulan la disponibilidad de IGF-1 libre en los tejidos (35), juegan un papel importante en el transporte de IGF a diferentes tejidos y espacio extravascular (44); pueden limitar el acceso de IGF-1 al IGF-1R de la superficie celular, inhibiendo o potenciando su acción por su mayor afinidad por el receptor, y además pueden actuar como reservorios que liberan lentamente IGF-1, lo que permite su acción prolongada (36, 43). Aproximadamente, el 80 % del IGF-1 se transporta como un complejo ternario que consta de una molécula de IGF-1, IGFBP-3 y la subunidad ácido-lábil (ALS) (27, 37, 45, 46). IGFBP-3 e IGFBP-2 son las formas más abundantes en el plasma (44) e IGFBP-3 está regulado principalmente por GH, pero también por IGF-1 (47) y menos del 1 % del IGF-1 circula como proteína libre (18).

En el hígado, la expresión del gen IGF-1 está regulada principalmente por la GH (36, 38), su producción es inhibida por los estrógenos, la anorexia nerviosa (17) y la desnutrición (17, 37). Por su parte, la insulina también inhibe la transcripción hepática de la IGFBP-1, que inhabilita la bioactividad de IGF-1 en tejidos periféricos en ayunas (37).

IGF-1 regula la producción de GH a través de un circuito de retroalimentación negativa (38) debido a que los niveles elevados de GH e IGF-1 en la circulación estimulan la liberación de somatostatina que interactúa con los receptores de somatostatina y regula negativamente la secreción de GH de la pituitaria anterior (15, 36). La concentración sérica de IGF-1 refleja la secreción de GH de 24 horas y el envejecimiento se asocia con una disminución de la producción de GH e IGF-1 (17) (figura 1).

IGF-1 también es importante en el desarrollo fetal, el crecimiento adolescente y la homeostasis del tejido adulto, regula el metabolismo de la glucosa y los lípidos (38). Algunos ejemplos relevantes de la respuesta celular a la activación del receptor de IGF-1 se describen en la tabla 2.

Tabla 2: Respuesta celular del IGF-1 (24)

Fuente: elaboración propia.

Pegvisomant

En el año 1990, Chen, Wight, Wagner y Kopchick generaron una bGH bovina con mutaciones E117L, G119R y A122D que lograron suprimir el crecimiento en ratones transgénicos al bloquear la activación del receptor (48). Estos mismos autores demostraron que la mutación G120R en la GH humana también bloqueaba su activación (49).

Posteriormente, se observó que la sustitución de glicina en la posición 120 por lisina (G120K) no permitió la activación del receptor al bloquear su unión al sitio 2 (50). Además de esta mutación, se realizaron ocho modificaciones en el sitio de unión 1 (51, 52). mutaciones en conjunto dieron como resultado una molécula con actividad biológica denominada como B2036 (19).

El pegvisomant es el primer antagonista específico del GHR (53), un análogo de 40-50 kDa, cuya molécula central es B2036 (53). La B2036 está constituida por 191 aminoácidos (21, 22) con dos enlaces disulfuro internos obtenidos por expresión de células de E. coli de donde se extrae y se purifica (54). Posee una mutación de G120K en el sitio 2 y ocho mutaciones adicionales en el sitio 1 (21, 22). Las mutaciones del sitio de unión 1 son H18D, H21N, R167N, K168A, D171S, K172R, E174S e I179T, las cuales aumentan la afinidad por la GHBP (29, 51, 52, 55) de cuatro a cinco veces en comparación con la GH (52), aunque las mutaciones en el sitio 1 aumentan la afinidad por GHBP, no cambian la afinidad por el receptor (53).

Debido al tamaño de la GH (22 kDa), esta es rápidamente eliminada por los riñones (vida media de aproximadamente 15 min) o por la internalización del complejo GH-GHR (56). Para aumentar su tamaño molecular, prolongar su vida media y reducir su inmunogenicidad, la molécula B2036 se pegila (53), esto consiste en la unión covalente de restos de polietilenglicol (PEG) (57) al aminoácido lisina (53), es por esto que de las ocho modificaciones, dos mutaciones del aminoácido lisina (lisina a alanina en la posición 168 y lisina a arginina en la posición 172) eliminan la probabilidad de pegilación del sitio de unión 1 y asegura que este sitio permanezca accesible para su unión con el GHR (56). Clark et al. demostraron que la conjugación de 4,5-PEG con GH humana recombinante prolongó la vida media y aumentó su tamaño molecular a 42-46 kDa (frente a 22 kDa para la GH nativa) (58).

El pegvisomant está constituido por la molécula B2036 con 4-6 restos de PEG conjugados covalentemente (53), esto prolonga su vida media de 15 minutos a aproximadamente seis días (28, 59), disminuye la afinidad, aumenta su tamaño y peso molecular y altera las propiedades fisicoquímicas que conllevan a una disminución del aclaramiento sistémico (20, 21, 60). La disminución de la afinidad por el GHR trae como consecuencia un aumento de la dosis del análogo para lograr un antagonismo eficaz (20, 26, 52), por eso su eficacia se deriva de su tasa de aclaramiento muy reducida, que es una consecuencia de la pegilación (53).

El pegvisomant es un medicamento inyectable (21) que está disponible como polvo liofilizado y requiere reconstitución con 1 ml del diluyente (agua estéril) antes de su administración subcutánea y cada vial contiene 10, 15, 20, 25 y 30 mg de pegvisomant en 1 ml de solución (17, 54).

Se administra una dosis de carga de 40 mg, seguidos de 10 mg/día. Los ajustes se realizan en incrementos o disminución de 5 mg/día cada cuatro a seis semanas hasta mantener las concentraciones de IGF-1 en rangos normales para la edad. Las concentraciones séricas de IGF- 1 se deben medir cada cuatro a seis semanas y se recomienda realizar pruebas de función hepática antes y después de su administración (54).

Farmacodinamia/farmacocinética

El pegvisomant se une al sitio de unión 1 del GHR, pero no tiene la capacidad para unirse al sitio 2, evitando así la fosforilación de Jak2 y transducción de señales (figura 3), esto se traduce en un bloqueo de la unión GH-GHR, una disminución del IGF-1 (así como de otras proteínas séricas que responden a la GH) (26, 29, 54) y a un aumento de la secreción de GH por la retroalimentación IGF-1 reducida, es decir, decrece la acción de GH en lugar de inhibir su

Figura 3: Interacción del pegvisomant con el GHR (20, 22)

Fuente: elaboración propia

secreción (29). A pesar de la homogeneidad en la secuencia de GH y prolactina, el pegvisomant no interactúa con el receptor de la prolactina, demostrando su selectividad por GHR (54).

Se desconoce si puede actuar a nivel del hipotálamo, dado el elevado peso molecular, y se asume que el pegvisomant no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE), favoreciendo así un efecto indirecto a través del IGF-1IGF-1 (4).

Un estudio analizó las concentraciones de pegvisomant en suero y LCR 18-24 h después de la inyección subcutánea de pegvisomant (20 mg) y según las mediciones del LCR, el pegvisomant no atraviesa la BHE, evitando así la inhibición del SNC y, por tanto, la capacidad de estimulación de la secreción de GH puede deberse a sus acciones fuera de la barrera, a través de la eminencia media o mediante la supresión de las concentraciones de IGF-1 (61).

La biodisponibilidad de pegvisomant después de la administración subcutánea es del 57,6 % (igual que con la GH) y solo una pequeña fracción (< 0,6 %) del fármaco activo se excreta en la orina. Se observó después de administrar dosis de 0,03 a 1 mg/kg una concentración sérica máxima después de 12 a 60 horas y una variación de la vida media entre 74 y 99 h (20).

Rodvold y van der Lely reportaron una biodisponibilidad del 56,7 %, volumen de distribución después de administración subcutánea de 23,3 litros y en administración intravenosa de 12,4 litros; excreción mínima por orina y un aclaramiento sistémico de 28 ml/ hora (administrado en dosis de 10 a 20 mg), el cual aumentó en 0,6 ml/hora por cada kg de peso corporal superior al peso promedio de 94 kg (62).

Eficacia

Monoterapia

El primer estudio sobre la eficacia del pegvisomant fue publicado en el año 2000, el cual reportó niveles séricos normales de IGF-1 en cualquier visita en el 54 %, 81 % y 89 % con dosis de 10, 15 y 20 mg, respectivamente (3). Un año después se reportan concentraciones normales en el 95 % de los pacientes tratados durante 12 meses o más (10). Los estudios iniciales evaluaron la eficacia en pacientes con enfermedad persistente posterior al manejo con cirugía o radioterapia (17).

Hasta la fecha, solo se había estudiado la eficacia con un protocolo de administración diaria, sin embargo, por su vida media prolongada se evaluó la normalización del IGF-1 en dosis menos frecuentes. Jehle, Reyes, Sundeen y Freda evaluaron a 10 pacientes, de los cuales 5 (50%) lograron niveles séricos normales con una dosificación menos frecuente (63). Posteriormente, un estudio que incluyó a 7 pacientes demostró que un protocolo de administración dos veces y una vez a la semana es eficaz para controlar los niveles séricos y la disminución en el número de inyecciones puede mejorar la satisfacción del paciente (64).

Estos estudios mostraban una variabilidad en la dosis requerida para normalizar los niveles séricos de IGF-1. Un estudio evaluó si esta variabilidad estaba influenciada por factores como sexo, edad, peso y radioterapia previa. Además, las mujeres requirieron un promedio de 0,04 mg/kg más de pegvisomant que los hombres y una dosis media corregida por peso de 19,2 mg/ día para normalizar el IGF-1IGF-1 sérico (14,5 mg/día en hombres). En pacientes sometidos a radioterapia previa, estos requirieron una menor dosis de pegvisomant para normalizar el IGF-1 (15,2 mg/día frente a 18,5 mg/día sin radioterapia previa) (65), sin embargo, el estudio reportó la normalización de los niveles séricos en el 95 % de los casos sin influencia del sexo en la dosis requerida (9).

Debido a que el IGF-1 y la GH intervienen en la patogenia de la miocardiopatía acromegálica, se evaluó el efecto del pegvisomant a corto y largo plazo en la morfología y la función cardiaca. A corto plazo, a dosis media de 25 mg/día, se lograron niveles normales en el 59 % y a largo plazo en un 83 %; el índice de masa ventricular izquierda presentó una mayor reducción a largo plazo, lo cual se reflejó en una disminución de la prevalencia de la hipertrofia ventricular izquierda del 50 % al inicio a 17 % después de 18 meses. La prevalencia de la insuficiencia cardiaca al comienzo del estudio fue de un 76 % y de 8 % después de 18 meses de tratamiento. Además, la normalización del IGF-1 se asoció con una mejora en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (13).

En el año 2009 se publica el primer estudio que compara la eficacia del pegvisomant y la octreotida de acción prolongada, excluyendo a pacientes con radioterapia o farmacoterapia previa. No se observó diferencia significativa en la eficacia de ambas monoterapias debido a que ambos normalizaron los niveles de IGF-1, sin embargo, el pegvisomant presentó una mayor eficacia en pacientes con niveles basales de IGF- 1 más elevado (8).

En el año 2018 se publica el segundo análisis intermedio del Acrostudy, en el cual se notificaron niveles normales en el 53 % de los casos en el primer año y de 73% a los 10 años con una dosis media de pegvisomant de 18,9 mg/día. Aunque los resultados son inferiores a los observados en ensayos clínicos, es posible que se deba a las diferencias en los criterios de normalización de IGF-1, la ausencia del esquema de titulación de la dosis y el uso de una variedad de ensayos de IGF-1 (66).

Recientemente se publicó el primer estudio multicéntrico realizado en Brasil. El estudio incluyó a 109 pacientes, de los cuales el 89 % había recibido cirugía, 34 % radioterapia, 99 % farmacoterapia con AS y 67 % con cabergolina. Al comienzo del estudio, todos los pacientes presentaban un IGF-1 por encima del límite superior normal y se utilizó pegvisomant como monoterapia en el 11 % de los pacientes. La normalización de los niveles de IGF-1 se obtuvo en el 74,1 % de los casos con una dosis media de 15 mg/día cuando se usó como monoterapia y 10 mg/día en terapia combinada, datos que afirman la conclusión de los ensayos clínicos (67). En el mismo año se publica un estudio multicéntrico argentino que informa resultados similares, el estudio incluyó a 75 pacientes que habían sido tratados con pegvisomant hasta por 118 meses, el 97,3 % de ellos tenían antecedentes de manejo quirúrgico, radioterapia o farmacoterapia y presentaban niveles de IGF por encima del límite superior normal. El 45 % recibió monoterapia con pegvisomant y el 55 % terapia combinada con AS o cabergolina. Los niveles de IGF-1 se normalizaron en el 62,9 % de los casos con una dosis media de 11,8 mg/día (68).

Un metaanálisis reciente de estudios observacionales longitudinales evaluó la eficacia y la seguridad de pegvisomant. Se incluyeron 31 artículos con los cuales se realizaron ocho metaanálisis (dos sobre efectividad y seis sobre seguridad). La tasa global del control de la enfermedad fue del 60,9 %, pero cuando se consideró solo a los pacientes sometidos a monoterapia (cinco estudios), se encontró una tasa de control de IGF-1 global del 71,7 % (4).

Terapia combinada

Los AS de acción prolongada han sido los agentes más utilizados en la práctica clínica habitual para el tratamiento de la acromegalia, pero solo logran normalizar los niveles de GH/ IGF-1 en aproximadamente el 60 % de los casos (8) y en el restante los suprimen de manera inadecuada (7). Aunque la monoterapia con pegvisomant logra normalizar los niveles en más del 90 % de los casos, es una terapia costosa. Estos elevados costos en el manejo de los pacientes llevaron a investigar su uso en terapia combinada. En el año 2005, se publica el primer estudio que evalúa la terapia combinada con AS de acción prolongada y pegvisomant durante 42 semanas, reportando la normalización de IGF-1 en el 95 % de los casos (69). Dos años después se evaluó esta terapia combinada a largo plazo, informando una normalización de los niveles en todos los pacientes del estudio (70). Posteriormente, se estudió una cohorte mayor con 141 pacientes que informó una eficacia del 97 % con dosis de 80 mg/ semanales (12).

Un estudio comparó la monoterapia con pegvisomant y la terapia combinada con octreotida. La normalización de los niveles séricos de IGF-1 fue similar en ambos regímenes: 56% para monoterapia y 62 % en terapia combinada. Cuando se evaluaron los niveles normales en cualquier momento del estudio, se reportaron tasas de 60 % y 73 %, respectivamente, sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas, por lo cual se sugieren ambos regímenes en pacientes resistentes a AS de acción prolongada (7). No obstante, un estudio reportó una disminución de niveles séricos en el 39 % de los pacientes con el uso de pegvisomant y octreotida durante ocho meses (1).

Cuando se investigó la eficacia de la coadministración de lanreotida y pegvisomant, se observó una normalización en el 57,9 % de los pacientes después de siete meses a una dosis media de 60 mg/semanal y en el 78,9 % en cualquier momento (11).

El estudio PAPE fue el primero en evaluar la eficacia de la monoterapia o en combinación de pasireotide con pegvisomant, cambiando los pacientes que estaban bien controlados con AS de acción prolongada y pegvisomant. Se informó de la normalización de IGF-1 en el 73,8 % de los casos y una reducción del 66,1 % de la dosis de pegvisomant en las primeras 12 semanas de tratamiento con pasireotide, indicando que el pasireotide posee un efecto adicional de ahorro de pegvisomant, pero elevó la frecuencia de desarrollo de diabetes mellitus, que pasó de un 32,8 % al 68,9 % después de 24 semanas de tratamiento (2).

Bonert et al. realizaron un estudio aleatorizado en pacientes adultos con acromegalia y utilizaron, en un primer brazo, terapia combinada de lanreotide 120 mg/mes u octreotide LAR 30 mg mes combinado con pegvisomant 40-160 mg/semana, en un segundo brazo usaron dosis bajas de lanreotide (60 mg) u octreotide 10 mg con pegvisomant semanal, y en el otro brazo dosis bajas de análogos más pegvisomant diario de 16-50 mg. 52 pacientes fueron evaluables y el 92 % lograron un control de la enfermedad independiente del control previo (el segundo brazo fue el menos costoso). Los autores concluyeron que dosis bajas de lanreotide u octreotide más pegvisomant semanal es una nueva opción para controlar la acromegalia de manera costo-efectiva (71).

La cabergolina como monoterapia se ha informado que normaliza el IGF-1 en un 20- 30 % de los pacientes y se ha reportado que la adición de 10 mg de pegvisomant al día durante 12 semanas logró normalizar la IGF-1 en el 68 % de los casos (72).

En la tabla 3 se resume la evidencia clínica sobre el pegvisomant monoterapia y la terapia combinada.

Tabla 3: Resumen de la evidencia clínica del pegvisomant

Fuente: elaboración propia.

Seguridad

Alteración de pruebas de función hepática

La alteración de las enzimas hepáticas constituyen el efecto secundario más común (12, 73) y se ha reportado tanto en el uso de monoterapia con pegvisomant como en terapia combinada con AS de acción prolongada (11, 12, 74). Con el uso de monoterapia, la alteración enzimática varía entre el 1 y el 5 % (3,7/-10,74) y con terapia combinada entre 3 y 38 % (7, 12, 69, 70), observándose mayores elevaciones en pacientes con terapia combinada (7). Aproximadamente el 83 % de los pacientes con terapia combinada presentan elevaciones enzimáticas en el primer año de tratamiento con terapia combinada (12) y la población con mayor riesgo de presentar esta complicación son los pacientes con diabetes mellitus (70).

Estos hallazgos sugieren realizar un control regular de las pruebas de función hepática en pacientes que reciben terapia con pegvisomant (17). Se debe realizar mensual durante seis meses y posterior al tratamiento cada tres meses durante los próximos seis meses y luego semestral (75).

En presencia de signos y síntomas sugestivos de hepatitis, elevación de las enzimas hepáticas > cinco veces del límite superior normal o evidencia de disfunción hepática, se debe suspender el medicamento (31); sin embargo, la evidencia no es clara para los casos con alteración leve. Si se decide continuar el pegvisomant en estos pacientes, la monitorización debe ser semanal (76).

La evidencia disponible sugiere que la alteración de las pruebas de función hepática asociadas con pegvisomant no se relaciona con la dosis y la duración del tratamiento (7). Hasta la fecha no se ha informado insuficiencia hepática o daño hepático permanente (31), no obstante, la mayoría de los estudios han notificado una normalización de los niveles enzimáticos cuando se suspende el medicamento (10) y algunos reportan la reaparición de la alteración cuando se usa nuevamente el fármaco (3, 10).

Lipodistrofia cutánea

La lipodistrofia se produce durante el uso de pegvisomant por la inhibición local de la lipolisis estimulada por la GH (77) y se puede presentar tanto en monoterapia como en terapia combinada (73).

La mayoría de los casos mejoran con la suspensión del medicamento y variando la zona anatómica de inyección en cada administración (12). Se aconseja un monitoreo para detectar signos tempranos de lipodistrofia (77) y entrenar al paciente en la rotación del sitio de inyección (31, 73).

Formación de anticuerpos

Aunque la pegilación disminuye la probabilidad de formación de anticuerpos (3, 4, 10), un estudio reportó anticuerpos séricos contra la GH en títulos de 1:4 a 1:64 en 5 pacientes tratados con dosis de 10 mg/día de pegvisomant, un paciente tratado con 15 mg y dos pacientes tratados con 20 mg (3). Van der Lely et al. notificaron 27 pacientes con resultados positivos para anticuerpo contra GH, de los cuales 11 presentaron aumentos que variaron de 1:4 a 1:16 (10).

Tamaño del tumor

El crecimiento tumoral fue considerado como el principal problema de seguridad que limitó el uso del pegvisomant en la práctica clínica (75), debido al aumento de los niveles séricos de GH observados durante el tratamiento (78). En el año 2001 se describe el primer caso de progresión del tamaño tumoral durante el tratamiento con pegvisomant (79). Se ha observado crecimiento tumoral entre 1 y 17 % (3, 7, 8, 10, 64, 74) y se ve con mayor frecuencia durante el primer año del manejo (75). Algunos autores sugieren que es un reflejo de la naturaleza agresiva del tumor más que un efecto del fármaco (78) o efecto de rebote por la interrupción de los AS (80).

Diferentes estudios han evaluado el crecimiento tumoral relacionado con el uso de pegvisomant. Jiménez et al. notificaron el aumento tumoral en un solo paciente de los 43 monitorizados durante 58 meses (81). Buchfelder et al. informaron que 18 pacientes de los 307 tratados con pegvisomant presentaron aumento tumoral después de 86 semanas de seguimiento, pero solo en el 44 % de los 18 pacientes iniciales confirmó el aumento (82). En el año 2010, un estudio evaluó a 61 pacientes durante 24 meses, de los cuales en tres casos se observó un aumento del volumen tumoral superior al 25 % en el primer año (ninguno de ellos recibió tratamiento con radioterapia previamente) (80). Marazuela et al. notificaron una progresión significativa en el tamaño del tumor en tres pacientes entre los meses 15 y 25 después del comienzo de la terapia con pegvisomant. En dos casos la progresión del tumor se asoció con un remanente posquirúrgico y otro caso con microadenoma no detectado antes del inicio de la terapia. Ninguno tuvo una respuesta tumoral durante la terapia con SA (83). Los mismos autores, en el año 2011, encontraron un aumento significativo del tamaño tumoral en el 6,7 % de los pacientes. La ausencia de radioterapia previa y la corta duración de la terapia con AS se asociaron significativamente con un mayor riesgo de crecimiento tumoral (P = 0,014) y (P < 0,001), respectivamente (84). En el análisis intermedio del Acrostudy con 1288 pacientes incluidos, se observaron 30 casos con crecimiento tumoral, de los cuales 13 aumentos fueron relevantes clínicamente (74).

La evidencia sugiere que todos los pacientes tratados con pegvisomant deben someterse a RM selar regular para detectar un posible crecimiento tumoral de manera oportuna (76). Se debe realizar una evaluación periódica (82) y, además, tener en cuenta las características del tumor, la respuesta tumoral previa al uso de AS y el volumen tumoral antes del inicio de la terapia (75).

Uso clínico en acromegalia

El pegvisomant en monoterapia se usa como segunda línea en pacientes que no logran un control bioquímico con dosis máxima de AS (octreotida o lanreotida) y se sugiere como una opción mejor que pasireotide en pacientes con hiperglucemia preexistente o diabetes mellitus que no responden a octreotida o lanreotida y para pacientes sin tumor residual clínicamente relevante, sin embargo, se ha demostrado su utilidad como terapia de primera línea (85).

Se sugiere iniciar a dosis bajas y titular hasta lograr normalizar los niveles séricos de IGF-1. No obstante, en pacientes jóvenes con enfermedad más agresiva, niveles elevados de IGF-1 y comorbilidades asociadas, se pueden requerir dosis más altas al comienzo (85).

Con respecto a la terapia combinada, por el mayor control bioquímico en pacientes tratados con pegvisomant y octreotida/lanreotida, se podría considerar en pacientes con preocupación para el control residual tumoral y la tolerancia a la glucosa alterada. La terapia combinada con pasireotida o AS de primera generación puede ser una opción en aquellos pacientes con crecimiento tumoral observado si la radioterapia está contraindicada, no está disponible o mientras se esperan los efectos de la radioterapia en tumores agresivos (85). En la figura 4 se presenta el algoritmo propuesto por el consenso multidisciplinario publicado en el año 2020 para el manejo de los pacientes con acromegalia.