Tiroiditis subaguda

La tiroiditis subaguda, también llamada tiroiditis subaguda granulomatosa o de Quervain, es un trastorno inflamatorio autolimitado. Se ha considerado que tiene un origen viral, teniendo en cuenta que usualmente es precedido por infecciones de tracto respiratorio superior (de dos a seis semanas previas aproximadamente) (3). Adicionalmente, se han identificado diferentes tipos de virus en el tejido tiroideo y la presencia de anticuerpos para virus específicos (4). Aquellos relacionados con mayor frecuencia son los virus coxsackie, Epstein-Barr, adenovirus, influenza, Mixovirus parotiditis, sarampión, rubeola, parvovirus B19, dengue y virus de inmunodeficiencia humana (5, 6).

Este tipo de tiroiditis subaguda corresponde a la causa más frecuente de tiroiditis dolorosas, su incidencia más alta se presenta en mujeres, alcanzando valores entre el 75 % y el 80 % de los casos (6), predominantemente de edad media, entre los 40 y 50 años. La relación hombre mujer es 1:4 (7).

Comienza con un periodo de síntomas prodrómicos de fiebre, faringitis, poliartralgias, mialgias, astenia y adinamia. Posteriormente, se presenta dolor en el cuello que se irradia a la región auricular, mandibular y mediastinal superior, con presencia de odinofagia y fiebre. Puede haber un leve aumento de tamaño de la glándula tiroides y al tacto es firme y dolorosa (8, 9), sin embargo, recientes descripciones indican que las características clínicas de la enfermedad han cambiado significativamente (6), presentándose cada vez más casos de tiroiditis subagudas indoloras en el 6,25 % de los casos (7). Adicionalmente, más del 50 % de los pacientes debutan con síntomas de tirotoxicosis concomitantemente (8), usualmente de leve a moderada intensidad, en estos casos el uso de betabloqueadores es útil para el control de los síntomas.

Los hallazgos de laboratorio necesarios para realizar el diagnóstico incluyen una elevación de reactantes de fase aguda, tales como la leucocitosis, PCR y VSG (8, 9). Previamente, se consideraba que la ausencia de anticuerpos antitiroideos era típico de esta entidad, sin embargo, se ha descrito la positividad de los anticuerpos antiperoxidasa (aTPO), antitiroglobulina (ATG) y antirreceptor de TSH (TRAb) en el 15 %, 33 % y 6 % de los casos, respectivamente, en estudios recientemente realizados (6, 7), lo cual implica la posible mediación de factores autoinmunitarios y antígenos leucocitarios humanos (HLA) activados por los virus previamente descritos. La ecografía de tiroides usualmente revela una glándula hipoecogénica heterogénea, con vascularización normal a disminuida en el Doppler y la biopsia de tiroides no es necesaria para el diagnóstico, sin embargo, si es llevada a cabo, muestra un infiltrado granulomatoso y de células gigantes.

La enfermedad tiene cuatro fases clínicas. La primera de ellas corresponde a la fase de tirotoxicosis que usualmente tiene una duración que oscila entre 2 y 8 semanas, y es el resultado de la destrucción de los folículos tiroideos y la consecuente liberación hormonal, la cual cesa una vez se agotan las reservas tiroideas de hormona preformada. En la segunda fase, la fiebre y el dolor se resuelven espontáneamente o con medicamentos como Aines y glucocorticoides, y los parámetros hormonales se normalizan aproximadamente después de 8-16 semanas. Posteriormente, una fase de hipotiroidismo, la tercera, puede estar presente hasta en el 30 % de los pacientes, puede persistir hasta por 6 meses, caracterizándose por la presencia de bocio y las manifestaciones clínicas del hipotiroidismo. En la cuarta y última fase, que toma lugar aproximadamente entre los 10 y 12 meses desde el inicio del cuadro, los pacientes, en su mayoría, retornan a un estado eutiroideo; en cambio entre el 5 % y el 15 % entran en un estado de hipotiroidismo persistente (7, 9) (figura 2).

La recurrencia de la enfermedad, definida como la reaparición del dolor y la nueva elevación de los marcadores de inflamación, se presenta hasta en el 30 % de los casos. Se ha evidenciado que la susceptibilidad del paciente, dada por subtipos de HLA, podría explicar en parte esta predisposición. A su vez, el tratamiento recibido juega un rol determinante, factores como la dosis del corticoide, el tiempo de administración del mismo y el retiro gradual de la dosis, influyen en el desarrollo de la recurrencia (10).

Figura 2: Fases clínicas de la tiroiditis subaguda

Fuente: elaboración propia.

Relación entre tiroiditis subaguda y SARS-CoV-2

El virus SARS-CoV-2, que provocó la pandemia por coronavirus, ha afectado a 250 millones de personas aproximadamente hasta la fecha y ha dejado en evidencia la relación entre la infección respiratoria que genera y el posterior desarrollo de alteraciones de la función tiroidea. Diferentes porcentajes de afecciones tiroideas han sido publicados, teniendo en cuenta la cohorte poblacional de interés, con valores que van desde el 10 % en Italia, hasta el 56 % en China (11). Este virus exhibe gran tropismo por los tejidos, incluyendo la glándula tiroides, y esto se ve en gran parte explicado por la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ECA2), la cual sirve como receptor para este virus al permitir su ingreso a la célula. Las células tiroideas tienen abundantes receptores ECA2, siendo entonces un potencial blanco para el ingreso a las células foliculares (12). Una vez invade las células, esta logra alterar las vías de señalización, entre las que se encuentran relacionadas con el factor de crecimiento, PI3K y MAPK, involucradas en procesos de diferenciación celular, crecimiento, apoptosis y autofagia (12).

Adicionalmente, se ha identificado un elemento que causa daño directo e indirecto sobre la glándula tiroides. Cuando el virus afecta el parénquima pulmonar, se desencadena una respuesta aumentada inmunológica-inflamatoria y del complemento, generando una producción de citoquinas que desencadenan injuria celular y endotelial, llevando a apoptosis y disfunción multiorgánica, siendo la tiroides uno de los órganos afectados (mecanismo directo), pero a su vez, esta tormenta de citoquinas puede causar daño de la función tiroidea secundaria a un efecto inmunomediado, representado principalmente por IL-6 y TNF alfa (mecanismo indirecto) (12, 13).

El compromiso de la glándula tiroidea genera entonces un amplio espectro de manifestaciones, se han descrito casos de enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, entre otros, pero la tiroiditis subaguda es el trastorno más comúnmente asociado (6).

El curso de la tiroiditis subaguda en este contexto se presenta, usualmente, después o incluso durante la infección respiratoria leve y en aquellas infecciones con compromiso severo se presenta con mayor frecuencia “el síndrome eutiroideo enfermo”, secundario a la tormenta de citoquinas (14). El curso clínico de la TSA en SARS-CoV-2 es diferente al clásico, siendo más frecuente la presentación indolora o en casos de dolor se da en el cuello anterior, generalmente bilateral. El periodo entre la infección respiratoria aguda y la tiroiditis se hace más corto o incluso pueden presentarse de manera simultánea. De acuerdo con una serie de casos, se encontró una relación HLA dependiente (alelos homocigotos de HLA-B*35) que explica este cambio en la temporalidad de presentación (15). Adicionalmente, es importante resaltar que sigue predominando en el género femenino, reafirmando el rol autoinmunitario que vincula a ambas entidades (16).

En un estudio retrospectivo, Brancatella et al. (4) compararon cohortes de pacientes con tiroiditis subaguda en años previos a la pandemia y durante la misma. Evidenciaron que los valores de T4L, PCR, VSG y anticuerpos correspondían a niveles más elevados en el segundo grupo, sugiriendo un cuadro clínico de mayor compromiso inducido por el SARS-CoV-2. Estos pacientes se presentaban con cuadros de tirotoxicosis más severos y en las etapas finales, una mayor cantidad de pacientes experimentaron hipotiroidismo. También encontraron que esto no influyó en el número de casos nuevos, pero sí en la severidad de su presentación (4). Una posible explicación a que no se evidencie el aumento de casos de TSA esperado, teniendo en cuenta la cantidad de contagios por el virus respiratorio, puede estar relacionada con el enmascaramiento secundario al uso de corticoides indicados durante las manifestaciones pulmonares, lo cual indicaría un probable subdiagnóstico (17).

Se han reportado casos de tiroiditis subaguda con relación a la vacunación contra el SARS- CoV-2, usualmente casos leves que no requieren tratamiento y en posible relación con el tipo de vacuna que contiene RNA mensajero y vectores tipo adenovirus (18).

Tratamiento de la tiroiditis subaguda

En cuanto al tratamiento, a pesar de tratarse de una entidad autolimitada, diferentes guías, como la American Family Physician (AFP) (1) y la American Thyroid Association (ATA) (9) del 2016, recomiendan el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (Aines) para el manejo del dolor, sin indicar subtipo o dosis; con propuestas en otras referencias que incluyen celecoxib de 400 mg al día, vía oral, por cinco semanas (19) o ibuprofeno de 600 mg al día, vía oral, tres veces por día durante seis semanas (20) y considerar el uso de esteroides en caso de falla terapéutica o dolor de moderado a severo. Si hay síntomas de tirotoxicosis asociados, puede iniciarse con betabloqueadores (9).

Las guías en mención, independiente del virus causal, recomiendan como primera línea de manejo del dolor los Aines, con resolución en un tiempo promedio de cinco semanas, en aquellos pacientes donde no hay una disminución del síntoma varios días después del inicio de la terapia, se puede considerar el uso de prednisolona de 40 mg al día, por una o dos semanas, con una disminución progresiva de la dosis hasta completar cuatro semanas, dependiendo de la respuesta clínica (9), sin embargo, no hay claridad del tiempo ni de los criterios para considerar un fallo terapéutico con Aines o de predictores del mismo, ni criterios objetivos para determinar si se trata de un cuadro moderado a severo que indique el inicio de corticoesteroides (20). Adicionalmente, no hay un consenso en cuanto a la dosificación, el tiempo de la terapia, el descenso progresivo de la dosis e incluso, el tipo de corticoesteroide.

Al realizar la búsqueda de literatura en PubMed, se encontraron diferentes opciones de tratamiento que incluían presentaciones orales y endovenosas, con esquemas diversos de descenso progresivo. Es difícil establecer comparaciones entre los regímenes planteados y sus resultados, ya que los criterios evaluados para determinar su efectividad y los desenlaces son diferentes en cada uno de estos. A continuación, se hará una breve exposición de los estudios encontrados.

En primer lugar, el estudio desarrollado por Kubota et al. (21), mediante un análisis retrospectivo de 219 pacientes con TSA, según los criterios de la Asociación Japonesa de Tiroides, que fueron atendidos en un hospital japonés entre 2005 y 2008. De los cuales 113 pacientes (grupo 1) recibían prednisolona de 15 mg durante dos semanas y se reducían 5 mg cada dos semanas, hasta completar seis semanas; los 106 pacientes restantes (grupo 2) recibían este mismo tratamiento descrito, pero en ellos se decidió extender el tratamiento hasta máximo 40 semanas y se aumentó la dosis hasta 30 mg, esto si en la evaluación de la sexta semana persistían con dolor o con PCR elevada. Los autores evaluaron la efectividad según la duración del tratamiento que incluía la resolución del dolor, la disminución de la PCR, la no evidencia de recurrencias (no exponen los criterios), la severidad de la tirotoxicosis y la tasa de hipotiroidismo posterior a la resolución del cuadro.

El grupo 1 no presentó recurrencias, equivalente al 51,6 % del total. Del grupo 2, el 27,9 % (del total de los participantes) requirió de 7 a 8 semanas de tratamiento y el 13,6 % requirió un aumento de la dosis cuando ya contaban con dosis de 5 mg. El 96,8 % de los pacientes, no requirieron más de 15 mg de prednisolona, por lo que concluyeron que la dosis de 15 mg con descenso de 5 mg cada dos semanas durante seis semanas fue efectiva y segura. Además, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de presentación de hipotiroidismo permanente (1,82 % vs. 0,45 % en los grupos 1 y 2 respectivamente).

En otra revisión retrospectiva realizada por Arao et al. (22), en la que incluyeron a 26 pacientes que cursaron con TSA según los criterios de la Asociación Japonesa de Tiroides, entre 2004 y 2013, evaluaron dosis de prednisolona entre 15 y 30 mg (13 pacientes recibieron 30 mg, 1 recibió 25 mg, 11 recibieron 20 mg y 1 recibió 15 mg). Además, valoraron la correlación entre recurrencia (definida como bocio, dolor en el cuello anterior e incremento de los niveles de marcadores inflamatorios durante el descenso gradual de los corticoides) y tiempo de reducción a prednisolona de 5 mg al día y también la relación entre recurrencia y factores clínicos y de laboratorio.

El 15,3 % (4 pacientes) recurrieron a la enfermedad, de los cuales 3 recibieron 30 mg y 1 recibió 20 mg; al momento de la recurrencia, todos se encontraban con dosis de 5 mg en los días de seguimiento 14, 22, 23 y 34, respectivamente. El grupo de recurrencias tuvo un tiempo de reducción del corticoide más corto (19 +/- 11 días vs. 44 +/- 15 días).

No hubo diferencias significativas entre las dosis iniciales de los pacientes que recurrieron y los que no, pero sí en el tiempo de reducción del corticoide, encontrando que en el grupo de “no recurrencias”, el promedio de tiempo para alcanzar la dosis de 5 mg se encontraba entre seis y siete semanas, mientras que en el grupo de “recurrentes”, este tiempo se encontraba entre dos y tres semanas. Tampoco hubo diferencias clínicas ni de laboratorios que se correlacionaran con las recaídas, por lo que los autores recomiendan un periodo mayor de seis semanas antes del inicio de la reducción de prednisolona a 5 mg al día para prevenir recurrencias, independientemente de la dosis inicial que reciba de corticoide.

En el estudio de Koirala y Sharma (23) se incluyó a 122 pacientes que debutaron con TSA, que recibieron como tratamiento prednisolona de 10 mg cada 12 horas durante dos semanas y luego 10 mg al día durante dos semanas más. Los investigadores evaluaron la resolución del dolor, donde el 94 % de los pacientes obtuvieron este desenlace.

El único estudio aleatorizado, realizado por Duan et al. (19), incluyó a 52 pacientes, donde 26 de ellos (grupo 1) recibían prednisolona de 30 mg durante una semana y suspendían para continuar con celecoxib de 400 mg al día por 5 semanas; y 26 pacientes (grupo 2) recibieron prednisolona de 30 mg al día durante una semana y, posteriormente, reducían a 5 mg a la semana hasta completar seis semanas. Los investigadores evaluaron la eficacia del tratamiento (establecida por resolución del dolor y normalización de los niveles de PCR y VSG) y la medición de la función tiroidea en las semanas 6, 12 y 24 de iniciado el tratamiento.

En dicha investigación, no hubo diferencia significativa (P = 0,65) en cuanto a la efectividad entre los dos tratamientos (grupo 1 de 69,2 % vs. grupo 2 de 75 %), ni en la recurrencia (grupo 1 de 30,8 % vs. grupo 2 de 25 %). En cuanto a la función tiroidea, solo hubo diferencia estadísticamente significativa en los niveles de TSH, en aquellos tomados en la sexta semana posterior al tratamiento (grupo 1 de 8,61 mIU/L vs. grupo 2 de 4,68 mIU/L, con valor de p < 0,001); los niveles basales y los evaluados en las semanas 12 y 24 no presentaron diferencias entre los grupos, ni en la presentación de hipotiroidismo, por lo que los investigadores concluyeron que el tratamiento corto de corticoide y Aines vs. seis semanas de corticoide tienen igual impacto en el control del dolor y como componentes inflamatorios (PCR, VSG).

Por último, Hepsen et al. (24) realizaron un estudio retrospectivo observacional de cohorte de 128 pacientes, de los cuales 63 pacientes (grupo 1) recibieron metilprednisolona de 16 mg vía oral al día y redujeron 4 mg cada dos semanas hasta completar seis semanas, y los 65 pacientes restantes (grupo 2) recibían 48 mg de metilprednisolona por día durante una semana y redujeron semanalmente a 32, 24, 16, 8 y 4 mg para completar seis semanas de tratamiento. El tratamiento se extendía una o dos semanas más si el paciente presentaba aumento del dolor. Los investigadores evaluaron la resolución de dolor, los marcadores de inflamación mediante hemograma, VSG y PCR, y el perfil tiroideo. Determinaron la recuperación del paciente (resolución del dolor, disminución de niveles de PCR y resolución de anormalidades ecográficas), las recurrencias (definidas como reaparición de los síntomas, nueva elevación de reactantes de fase aguda y reaparición de los hallazgos ecográficos una vez finalizado el tratamiento; primer y segundo episodio) y la presentación de hipotiroidismo permanente.

En sus datos, el 86,4 % de los pacientes del grupo 1 y el 97,9 % de los pacientes del grupo 2 completaron las seis semanas de tratamiento. Al final del tratamiento (extendido o no), todos alcanzaron los criterios de resolución. En cuanto a las recurrencias, la primera recurrencia se presentó en el 9,1 % de los casos para el grupo 1 y en el 25,5 % en el grupo 2; y una segunda recurrencia se presentó en el 2,3 % y el 8,5 % de los casos para cada grupo, respectivamente. Para la presentación del hipotiroidismo transitorio y permanente no hubo diferencias entre los grupos (6,8 % vs. 10,6 %), por lo tanto, altas dosis de metilprednisolona no demostraron superioridad en recurrencia o impacto en la disfunción tiroidea. En la tabla 1 se hará una breve descripción y una comparación de cada uno de los regímenes descritos.

Posterior al tratamiento, fue importante evaluar el estado de la función tiroidea del paciente, con el fin de determinar la presencia de una complicación poco frecuente como lo es el hipotiroidismo transitorio o permanente. Este último es de mayor prevalencia en mujeres y en aquellos pacientes con dosis acumulativas más altas de corticoides durante su tratamiento (prednisolona a dosis mayores de 4 gr) (25), ya que estos pacientes están asociados a niveles más altos de anticuerpos antitiroideos, con mayor asociación con los anticuerpos antitiroglobulina (26).

No se han reportado herramientas de tratamiento diferentes en los paciente con TSA posterior a infección por COVID-19, respecto a aquellos con cuadros secundarios a otras etiologías.