La aldosterona

La aldosterona es una hormona sintetizada en la zona glomerular de la corteza de la glándula suprarrenal y es fundamental para la regulación del volumen intravascular y la presión arterial, normalmente se activa en respuesta a la disminución del volumen intravascular, así como con la reducción de la ingesta de sodio o un aumento en el potasio sanguíneo (2). Desde el punto de vista funcional, esta hormona presenta acciones tanto genómicas como no genómicas (3). En las primeras, se une al receptor de mineralocorticoides en la nefrona distal y forma un complejo que activa los elementos de respuesta a glucocorticoides, con el fin de actuar como factor de transcripción para la activación de diversos genes, esto aumenta la expresión del canal de sodio epitelial y de la bomba Na K ATPasa, estimula el cotransportador de sodio y cloro y aumenta la reabsorción de sodio, cloro y la excreción de potasio (3, 4).

Otro mecanismo de acción lo realiza aumentando la pendrina en células intercaladas, estimulando la reabsorción de cloro e inhibiendo la secreción de potasio (4). Respecto a sus acciones no genómicas, las cuales cada vez han sido más estudiadas, se sabe que la acción hormonal no solo se da a nivel citoplasmático, sino que existen proteínas que anclan al receptor mineralocorticoide a la membrana plasmática, tales como la estriatina y la caveolina, por lo que activan diversas vías moleculares, tales como las acopladas a receptores de proteína G y tirosina quinasa, propias de los factores de crecimiento (EGFR, PDGFR e IGF1R), al igual que el receptor AT1. Entre estas vías tenemos la PI3K/AKT/ mTOR, MAP quinasa, SCR, ERK1/2, las cuales finalmente conducen a la activación de diferentes acciones a nivel renal y cardiovascular (3).

Receptor de mineralocorticoides

El receptor de mineralocorticoide puede ser activado por aldosterona, cortisol e incluso ser activado por estrés oxidativo (1). Aún con aldosterona normal, una sobreexpresión de los receptores de mineralocorticoides, aumenta las células T CD8, activa las células dendríticas y transforma los linfocitos T CD4 en células T helper 17 y activa los linfocitos B y los macrófagos, aumentando las citoquinas pro inflamatorias como IL-1β, IL-6 y sustancias que favorecen la fibrosis como TGF-β, la fibronectina y la osteopontina (5), lo que aumenta la actividad del inflamosoma 3 (NLRP3), con lo cual también se ha asociado a inducción de especies reactivas de oxígeno por la actividad de la NADPH oxidasa (4), la cual contribuye a la mortalidad cardiovascular y la enfermedad coronaria (4).

Esto muestra la complejidad de este receptor, ya que no solo es estimulado por la aldosterona, sino también por otras hormonas esteroideas como el cortisol o por otros ligandos como el RAC 1 (ras-related C3 botulinum substrate), lo que evidencia la promiscuidad en sus uniones (3, 6).

Figura 1: La vía canónica de la acción de la aldosterona y el receptor de mineralocorticoides (RM) hacen parte de un complejo citoplasmático junto con la proteína de choque térmico (Hsp90) y la proteína de 51KDa de unión a la inmunofilina FK506 (FKBP51)

Fuente: elaboración propia

En la figura 1 se puede observar que, una vez que la aldosterona se une al complejo, FKBP51, es sustituida por FKBP52, una proteína de la misma familia. La unión de FKBP52 facilita la traslocación del complejo desde el citoplasma al núcleo, donde las proteínas Hsp90 y FKBP52 se disocian del complejo y dos dímeros de receptor- aldosterona se unen a sus correspondientes elementos de respuesta en el ADN, donde la actividad transcripcional es regulada, la cual se da por la unión con otras proteínas, como el coactivador 1 del receptor de esteroides (SRC1), la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB), el factor intermediario de la transcripción 1a (TIF1a) y el factor nuclear de células T activadas (NFAT), entre otros.

Por otro lado, la aldosterona unida al receptor de aldosterona asociado a la membrana junto con la caveolina 1(Cav1) y la estriatina funcionan como un complejo transactivador de receptores tirosina quinasa como el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF1R), los receptores acoplados a proteínas G que responden a estrógenos (GPER) y el receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1R), todos ellos promueven la transducción de señales mediadas por diferentes tipos de quinasas que regulan las respuestas rápidas no genómicas de la aldosterona y las respuestas genómicas adaptativas.

Finalmente, el receptor de aldosterona puede ser activado sin el concurso de la aldosterona a través de la proteína G pequeña, substrato 1 de la toxina botulínica C3 y relacionada con Ras (Rac1), la cual es inducida a activarse por acción

de la glucosa, el estrés oxidativo y la angiotensina II (AII), entre otros estímulos, así, el receptor de mineralocorticoides es traslocado al núcleo para promover la actividad transcripcional.

Adicionalmente, se ha encontrado que no solo la actividad y la cantidad de receptores mineralocorticoides está asociados con una desregulación de la inflamación y la fibrosis, sino que la relación entre mineralocorticoides y glucocorticoides podría ser muy importante, causando impacto desde antes del nacimiento, alterando la diferenciación y organización de los cardiomiocitos y generando complicaciones cardiovasculares (7).

Además, dado el hecho de que a nivel renal no siempre se expresa la isoenzima corticosteroide 11-β-deshidrogenasa 2, la cual induce el paso de cortisol (hormona activa) a cortisona (hormona inactiva), el glucocorticoide induce sobre activación del receptor de mineralocorticoides, aumentando sus efectos nocivos en la respuesta inflamatoria, fibrótica y contribuyendo a la génesis de la disfunción renal en la enfermedad renal crónica diabética y no diabética (4, 6).

Aldosterona en condiciones patológicas

En condiciones patológicas, el receptor de mineralocorticoides aumenta el reclutamiento de células inflamatorias, lo cual tiene efectos en la respuesta fibrótica cicatricial tisular, por lo que clásicamente los antagonistas del receptor de mineralocorticoides han mostrado mejoría en la morbilidad y la mortalidad (7). Dichos medicamentos han impactado no solo en el cardiomiocito, alterando la conducción eléctrica y la respuesta mecánica, sino en células inflamatorias como macrófagos, a través de las cuales se podría disminuir la fibrosis, como se ha visto en modelos murinos (4, 7). Adicionalmente, la aldosterona elevada se asoció con insuficiencia cardiaca congestiva con un HR de 1,21; IC 95 %, 1,02-1,35 (8).

Los pacientes con enfermedad renal crónica y niveles de aldosterona elevados tienen de 11 % a 45 % mayor riesgo de progresión independientemente de la diabetes (9). A nivel renal, en pacientes diabéticos con bloqueadores del sistema renina angiotensina se aumenta la aldosterona y esto podría acrecentar la velocidad del descenso de la TFG, por lo tanto, aunque no sería el único mecanismo, sí constituye un potencial blanco terapéutico (7).

En diabetes mellitus, el receptor de mineralocorticoides está sobre activado por RAC1 (ras-related C3 botulinum substrate), por lo que incluso en condiciones de hipoaldosteronismo, existe una respuesta en el receptor de mineralocorticoides con efectos genómicos y no genómicos, y es el mecanismo principal de inflamación y fibrosis. Rac1 pertenece a la familia de las RhoGTPasa, que es estimulado por citocinas inflamatorias, factores de crecimiento, glucosa, aldosterona y estrés oxidativo, entre otros (10). Estudios in vitro han demostrado que Rac1 mejora la actividad del receptor de mineralocorticoides aumentando su translocación nuclear (6, 11), llevando así a proteinuria y a lesión de los podocitos (6).

Con todo lo anterior, se puede decir que los agonistas del receptor de mineralocorticoides han mostrado un menor descenso de la TFG, independiente de su efecto antihipertensivo, probablemente con acciones como la disminución de la hiperfiltración por pérdida de la regulación túbulo-glomerular que se presenta en pacientes diabéticos (7), pero también impactando en las respuestas genómicas y no genómicas inflamatorias a través del receptor de aldosterona (6).

Introducción a antagonistas del receptor mineralocorticoide

La aldosterona afecta principalmente el componente cardiaco y renal, estimulando por medio del receptor de mineralocorticoides las vías moleculares que llevan a la activación de ERK1/2 y PI3K/AKT/mTOR (6) y PDGFR, PI3K y MAPK (3).

A través de estas vías, a nivel renal se da una lesión a nivel de los podocitos, afectando así la membrana de filtración glomerular y adicionalmente existe un compromiso en células mesangiales con la consiguiente hiperplasia mesangial, que va a conducir finalmente a la respuesta inflamatoria, apoptosis y recambio celular a fibroblastos para aumentar fibrosis, afectando directamente el riñón, pero indirectamente también va a existir una afección cardiaca (3, 12). A nivel cardiaco se ha visto que el cortisol, a través de su acción en el receptor de mineralocorticoides, afecta la diferenciación y la organización de los cardiomiocitos, causando así el compromiso cardiaco directamente.

De igual manera, a nivel vascular se ha visto el papel del receptor de mineralocorticoides en los vasos sanguíneos, tanto en células endoteliales como en el músculo liso vascular, donde se ve que aumenta el óxido nítrico, favoreciendo la vasodilatación y los procesos de perfusión tisular, los cuales finalmente impactarían en desenlaces cardiovasculares y renales (4, 13, 14).

Los medicamentos dirigidos a regular la aldosterona en condiciones patológicas se dirigen a bloquear su receptor y se conocen como antagonistas del receptor de mineralocorticoides, que a su vez se dividen en esteroideos y no esteroideos (6).

Antagonistas esteroideos selectivos del receptor de mineralocorticoides

La espironolactona y la eplerenona se presentan como los principales antagonistas esteroideos selectivos del receptor de mineralocorticoides.

Estos se han descrito en estudios como el RALES, en el que se analizó a 1663 pacientes con falla cardiaca con FEVI < 35 % que venían en manejo con IECA y diurético de asa, posteriormente fueron asignados para recibir espironolactona de 25 mg al día o placebo, este tratamiento redujo la mortalidad, las hospitalizaciones de causa cardiovascular y los síntomas, con aumento de los efectos adversos de forma significativa pero no grave (15).

En el estudio EPHESUS se aleatorizó a 3313 pacientes con FEVI, media de 33 +/- 6 y clase III o IV de la New York Heart Association, para que recibieran eplerenona o placebo y se encontró que este medicamento disminuyó la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones, aunque aumentó de forma similar el riesgo de hiperkalemia (16).

En el estudio EMPHASIS-HF se aleatorizaron a 2737 pacientes con falla cardiaca con clase II de la New York Heart Association en 2 grupos, uno con eplerenona y otro con placebo, donde también disminuyeron la mortalidad y las hospitalizaciones. Sus criterios de inclusión eran más estrictos, por lo que solo tuvo pacientes mayores de 55 años, FEVI < 30 %, de hospitalización reciente con causa cardiovascular, BNP o NT proBNP elevados, potasio< 5,0 y TFG > 30 ml/min y con terapia óptima previa con IECA, ARA II y betabloqueador (17).

El estudio ATHENA-HF incluyó a 360 pacientes con falla cardiaca aguda que fueron aleatorizados a dosis altas de espironolactona vs. atención habitual. Este estudio no encontró mejoría del péptido natriuretico (NT-proBNP) ni diferencias en desenlaces clínicos (18).

A nivel renal, la administración de bloqueadores del receptor de aldosterona, junto a IECA o ARA2 y los iSGLT2 se ha visto que disminuye la reabsorción de sodio, de igual forma inhibe el feedback túbulo conector-glomérulo, induciendo de esta forma la vasoconstricción de la arteriola aferente y potenciando el efecto de los iSGLT2 sobre la hemodinámica glomerular, llevando así a la nefroprotección (19, 20, 21).

En pacientes con terapia dialítica, el estudio DOHAS (Dialysis outcomes heart failure aldactone study) (22) analizó a 309 sujetos en hemodiálisis, con 25 mg/día de espironolactona vs. terapia convencional, observándose una reducción de la mortalidad o ingreso por eventos cardiovasculares en el grupo de espironolactona (HR 0,40 con IC del 95 %, 0,20-0,80; p valor = 0,017). Un 1,9 % del grupo de espironolactona presentó hiperkalemia severa y 10,2 % ginecomastia o mastodinia, en otros 2 metaanálisis tuvieron resultados semejantes (23, 24). Actualmente se encuentran en marcha dos ensayos clínicos para tener más claridad en este grupo de pacientes, el ALCHEMIST (Aldosterone antagonist chronic hemodyalisis interventional survival trial) y el ACHIEVE (Aldosterone blockade for health improvement evaluation in end-stage renal disease) (6).

Como se observa, a pesar de la excelente respuesta que tienen este tipo de medicamentos en relación con sus efectos cardiorrenales, dada la posibilidad de efectos adversos tales como la hiperkalemia, la ginecomastia o la mastodinia, se hace necesario plantear otras opciones terapéuticas como los antagonistas del receptor de mineralocorticoides no esteroideos (6).

Antagonistas no esteroideos selectivos del receptor de mineralocorticoides

En este arsenal terapéutico se encuentran los antagonistas selectivos del receptor de mineralocorticoides no esteroideos con resultados muy prometedores y con menos efectos adversos, dentro de ellos la finerenona, la apararenona y la esaxerenona (25), nos centraremos en el primero de ellos.

Finerenona

La finerenona es una molécula voluminosa de tipo no esteroidea, altamente selectiva que debido a su tamaño modifica cofactores nucleares que la hacen más potente en relación con sus efectos antiinflamatorios y antifibróticos y con menores efectos adversos, reflejados en el estudio ARTS, donde se presentó un menor aumento del potasio comparado con la espironolactona (25). Esta tiene una unión más fuerte al receptor de mineralocorticoides en donde actúa como agonista inverso (14) con mayor reducción de la hipertrofia cardiaca y renal y mayor reducción del BNP y de la proteinuria en modelos murinos (26). Otra ventaja de la finerenona es que no cuenta con metabolitos activos que puedan producir efectos adversos (14).

Actualmente se cuenta con varios ensayos clínicos en relación con la finerenona, en esta revisión hablaremos de los más importantes y se resaltarán sus principales características.

Ensayos clínicos fase II: el estudio ARTS se dividió en dos partes, una de seguridad y tolerabilidad en 65 pacientes y en la segunda parte se comparó con placebo y espironolactona (25 o 50 mg/día) vs. finerenona (5-10 mg/día) en 392 pacientes en falla cardiaca con FEVI ≤ 40 % y enfermedad renal crónica con TFG de 30 a 90 ml/ min/1,73 m2, NYHA II-III. En este, la finerenona presentó hiperkalemia significativamente menor y disminución del NT proBNP, albuminuria, tasa de filtración glomerular y de presión arterial sistólica (27).

En el estudio ARTS-DN (Diabetic Nephropathy), 823 pacientes recibieron placebo y 821 recibieron finerenona a dosis de 2,5 a 10 mg/d y se encontró una mejoría dependiente de la dosis en la relación albúmina-creatinina en orina en pacientes con diabetes tipo 2, albuminuria (≥ 30 mg/g) y TFG > 30 ml/min/1,73 m2 (25, 28).

Como estudio complementario se realizó el ARTS-DN en Japón. En este se contó con 96 pacientes con diabetes mellitus con nefropatía diabética y se evaluó la eficacia y la seguridad de su uso en aquellos que venían recibiendo un bloqueador del sistema renina-angiotensina. En el caso, finerenona vs. placebo, se demostró la disminución de la relación albuminuria/creatinuria sin encontrar efectos adversos, teniendo en cuenta que era requisito un potasio a 4,8 para ingresar al estudio (29).

El estudio ARTSHF (heart failure) evaluó una disminución > 30 % en el NT pro BNPen el día 90, se analizó a 1066 pacientes con dosis progresivas de finerenona vs. dosis progresivas de eplerenona y valoración de un compuesto de empeoramiento de la falla cardiaca, hospitalización por causa cardiaca y muerte de cualquier causa. Como requisito, los pacientes tenían FEVI 40 %, empeoramiento de la falla cardiaca y diabetes mellitus o enfermedad renal crónica, este estudio estableció que una dosis de 10 mg aumentada a 20 mg a los 30 días tenía la mejor relación seguridad-eficacia, aunque la disminución de NT proBNP fue mayor en el grupo de eplerenona, el grupo de finerenona tenía mayores niveles iniciales de NT proBNP (25, 30).

En la versión asiática, el ARTS-HF en Japón, se aleatorizó a 72 pacientes a finerenona o eplerenona y se valoró una disminución de más del 30 % del proBNP en pacientes con FEVI ≤ 40 % en los últimos 12 meses, donde también se encontró que la dosis de 10 mg y luego 20 mg tuvieron una mejor relación seguridad-eficacia, sugiriendo esta dosis para futuros estudios (26).

Ensayos clínicos fase III: en el estudio FIDELIO-DKD se analizó a 5734 pacientes con ERC y albuminuria con relación albumina/ creatinina en orina de 30 a < 300 y TFG 25-60 ml/min y diabetes mellitus con retinopatía diabética que recibieron IECA o ARA a dosis máxima, tolerada con potasio < 4,8 mEq/L y se encontró que los pacientes con finerenona tenían una disminución sostenida de ≥ 40 % en la TFG o muerte por causas renales; así como también menos eventos cardiovasculares mayores por un probable mecanismo natriurético (1, 31). Cabe decir que a pesar de que se excluyeron los pacientes con FEVI reducida menor de 40 % y NYHA mayor o igual a II, los eventos renales disminuyeron.

En el estudio FIGARO-DKD se evaluó el efecto de finerenona vs. placebo en 7437 pacientes con diabetes mellitus y ERC en estadio de 2 a 4 con albuminuria moderadamente elevada (> 30 mg/ gr) o ERC estadio 1 y 2 con albuminuria elevada (> 300 mg/gr), sin FEVI reducida en manejo con un inhibidor del sistema renina-angiotensina, encontrando disminución del 13 % en el compuesto cardiovascular (muerte CV, IM no fatal, ACV y hospitalización por falla cardiaca) (32).

Por último, el estudio FIDELITY presenta un análisis de estos dos estudios (FIDELIO-DKD y FIGARO-DKD) con un total de 13.026 pacientes, que muestra reducción en desenlaces renales y cardiovasculares en un grupo más amplio de pacientes con enfermedad renal crónica en todo el espectro de la enfermedad (ERC estadios del 1 al 4) y diabetes, confirmando los beneficios encontrados en los estudios primarios con reducción del 14 % en compuesto cardiovascular y del 23 % del riesgo de progresión de ERC en compuesto renal que incluía el deterioro del 57 % en la TFG basal (11).

Pese a la poca adopción que tenían los iSGLT2 al momento de realización de estos estudios, que ha demostrado tener efectos cardiorrenales, se ha analizado un porcentaje de pacientes con el uso conjunto de este grupo de medicamentos, encontrando que, independiente del uso de iSGLT2, existe un beneficio significativo con la finerenona (22). Al tener en cuenta que los pacientes se encontraban en manejo con IECA y ARA II, la finerenona podría considerarse como la principal estrategia contra el alto riesgo residual de estos medicamentos, no solo como una nueva terapia sino como una terapia conjunta (4), tal como se ha postulado en la más reciente guía ADA del 2022, la cual incluye en los capítulos de manejo de riesgo cardiovascular y manejo de la ERC, la implementación de los bloqueadores no esteroideos del receptor de mineralocorticoides (33).