Introducción

En 1997, investigadores identificaron la proteína osteoprotegerina, que regula la resorción ósea actuando como un “señuelo” para el activador del receptor ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL), evitando la activación del receptor de RANK expresada en osteoclastos y células precursoras. Este descubrimiento condujo al desarrollo de denosumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une al RANKL para bloquear la activación RANK, pero tiene una vida media más larga y actividad antirresortiva más potente que la osteoprotegerina. Denosumab administrado como inyección subcutánea de 60 mg, cada 6 meses, previene la reabsorción ósea mediada por osteoclastos reduciendo el riesgo de fractura osteoporótica.

Las preocupaciones sobre los efectos secundarios raros de las terapias antirresortivas, como la osteonecrosis de la mandíbula (ONM) y la fractura femoral atípica (FFA), han contribuido a la infrautilización de los medicamentos para la osteoporosis. Los datos continúan demostrando que los beneficios de la terapia para la osteoporosis superan con creces los riesgos en pacientes con alto riesgo de fractura (1). En el estudio pivotal de la molécula, FREEDOM, no se observaron casos de ONM o FFA; mientras que, en el estudio FREEDOM EXTENSION, se documentaron 5 fracturas femorales subtrocantéricas o diafisarias en el grupo a largo plazo y 4 ocurrieron en el grupo cruzado. De estas fracturas, 2 fueron adjudicadas como atípicas (0.8 por 10.000 años-participante): uno en el grupo a largo plazo durante año 4 de la extensión (año 7 de tratamiento con denosumab) y uno en el grupo cruzado durante el año 3 de la extensión (año 3 de tratamiento con denosumab). No se informaron fracturas femorales atípicas durante los años 5 a 7 del estudio (2).

En este artículo se documenta el caso de una paciente que presenta una FFA durante su tratamiento con denosumab.

Presentación del caso

El caso corresponde a una paciente femenina de 83 años, quien acude a consulta externa con antecedentes de dislipidemia, hipotiroidismo primario y osteoporosis postmenopáusica con alto riesgo de fractura (antecedente de fractura antigua en L1 hace 10 años), sin alteraciones al examen físico. Recibió tratamiento con ácido zoledrónico en 5 ocasiones, a dosis de 5 mg IV (intravenoso) anual, siendo la última aplicación en mayo de 2019, sin evidencias de nuevas fracturas. Al realizarse densitometría ósea de control, se evidencia pérdida del 9 % en la densidad mineral ósea en cadera izquierda y cuello femoral izquierdo (tabla 1), razón por la cual se hace cambio a denosumab 60 mg subcutáneo, cada 6 meses, primera dosis en año 2020, segunda dosis en año 2021 y tercera dosis en año 2021, de las cuales tuvo adecuada tolerancia y valorada por el servicio de Endocrinología en año 2021. Tres días después de la consulta por Endocrinología, acude al servicio de urgencias por caída de su misma altura con trauma en miembro inferior izquierdo, aquejando previo a su caída dolor en muslo ipsilateral de 1 mes de evolución. Se realiza radiografía de fémur en donde se observa fractura oblicua diafisaria de fémur izquierdo requiriendo manejo por servicio de ortopedia, realizando reducción cerrada más enclavijamiento medular de fémur izquierdo sin complicaciones.

Tabla 1: Reporte de densitometrías

Fuente: elaboración propia.

Acude a consulta control por Endocrinología en donde se revisan criterios mayores y menores para fractura atípica de fémur, cumpliendo todos los criterios mayores y 2 menores (tabla 2). Se considera, dado tipo y características de fractura, la suspensión inmediata de denosumab y se solicitan paraclínicos para evaluar inicio de terapia anabólica. Trae exámenes solicitados: hemograma normal, hormona paratiroidea 30.9 pg/ml (VR 18.5-88),calcio 9.3 mg/dl, fósforo 3 mg/dl, magnesio 2 mg/ dl, albúmina 4.3 mg/dl, fosfatasa alcalina 55 U/L, y niveles de 25 hidroxi vitamina D en 19.56 ng/ml, en niveles de deficiencia, para lo cual se aumentó dosis de suplencia de vitamina D 4000 U al día y se indicó inicio de Teriparatida a dosis de 20 mcg SC al día. Actualmente la paciente continúa en seguimiento por ortopedia y Endocrinología, documentándose consolidación lenta en su octavo mes postquirúrgico y persistencia de dolor en miembro inferior izquierdo.

Figura 1: Radiografía de fémur en donde se evidencia fractura corta oblicua diafisaria de fémur izquierdo

Fuente: elaboración propia

Tabla 2: Criterios mayores y menores para fractura atípica de fémur

Fuente: tomada de (7).

Discusión

Las fracturas osteoporóticas y relacionadas con la edad son un importante problema de salud pública. Es un problema que afecta la calidad de vida, morbilidad, mortalidad y costos en la atención de salud. Los antirresortivos, como los bisfosfonatos y el denosumab, son tratamientos para osteoporosis de uso común que son efectivos para prevenir las fracturas osteoporóticas al suprimir el recambio óseo. Aunque estos tratamientos reducen el riesgo de fractura, su uso a largo plazo se ha asociado con fracturas atípicas de fémur. Se postula que la FFA es una fractura por insuficiencia, resultado de la carga cíclica a niveles normales de carga. Ocurre en el lado lateral del fémur que está bajo tensión debido a la flexión del eje femoral (3).

En el segundo informe del ASBMR Task Force, la incidencia de FFA fue muy baja, con un rango de 50 a 130 casos por 100.000 paciente. Su frecuencia aumentó en pacientes con bifosfonatos, con una relación directa entre la duración de la exposición y el riesgo de FFA. Hubo una asociación significativa entre el uso de glucocorticoides y FFA, los pacientes afectados eran aproximadamente una década más jóvenes que los controles. Lo et al., analizaron radiografías de fracturas diafisarias de fémur en mujeres de 50 años o más que iniciaron bifosfonatos orales entre los años 2002 y 2007. La incidencia de FFA fue ocho veces mayor en mujeres asiáticas que en mujeres blancas (64,2 frente a 7,6 por 100.000 años-persona) (4). Marcano et al., encontró que las FFA tenían más probabilidades de ocurrir en asiáticos (OR 5.8; IC 95 %, 1.69-19.62; p = 0.004) y pacientes de ascendencia hispana (OR 5.8; IC 95 % 1.43-23.22) (5). Se han notificado FFA en pacientes con osteoporosis que reciben denosumab. En el ensayo clínico FREEDOM EXTENSION, dos participantes desarrollaron FFA (0,8 por cada 10.000 participantes-años), uno después de 7 años de exposición a denosumab y otro después 3 años de exposición este antirresortivo (6).

Hay tres mecanismos mecánicos potenciales principales de FFA basados en la literatura actual los cuales son: geometría femoral a macro escala que influye en la distribución de tensión/deformación en el fémur bajo carga; la composición de la matriz ósea, potencialmente alterada por la supresión de la remodelación a largo plazo, que influye directamente en las propiedades mecánicas del hueso y su comportamiento; y la microestructura, potencialmente alterada por la supresión de la remodelación a largo plazo, que afecta la resistencia a la fractura a través de la interacción con la propagación de la grieta (3).

Los criterios de diagnóstico revisados de 2013 por ASBMR establecen que una FFA es una fractura que puede ocurrir a lo largo de la corteza femoral desde el punto distal al trocánter menor hasta el ensanchamiento supracondilar, cumpliendo al menos 4 de 5 criterios principales (tabla 2) (7); como es el caso del cual describe el engrosamiento perióstico o endóstico localizado de la corteza lateral presente en el sitio de la fractura un criterio pertinente para la detección temprana de anormalidades en el espectro de las FFA usando densitometría ósea. Tradicionalmente, estos engrosamientos corticales focales se han identificado usando radiografía convencional, pero recientes estudios han demostrado que es posible detectar el engrosamiento cortical focal lateral con o sin línea de fractura por densitómetros que utilizan escaneos de energía dual o energía única (8).

Sin embargo, algunos engrosamientos corticales focales pueden ser una cicatriz de una reacción al estrés y pueden estar inactivos; estos individuos suelen tener gammagrafías óseas negativas. La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó recientemente un modo de escaneo y un programa de software para densitómetros óseos que evalúan específicamente las características de las FFA (9).

En la práctica clínica, existe una gran incertidumbre sobre cómo tratar a los pacientes después de que hayan sufrido una FFA. Esto se relaciona tanto a los efectos potenciales (positivos o negativos) de agentes óseos en la cicatrización de la fractura y en la seguridad de los medicamentos para la osteoporosis en aquellos pacientes que todavía tienen un alto riesgo de fractura por fragilidad después de una FFA (10). En el caso de la paciente en cuestión, se decidió suspender el manejo con denosumab e iniciar manejo con Teriparatide dado el muy alto riesgo de fractura y la evidencia existente sobre curación radiológica en paciente intervenidos quirúrgicamente al cambiar manejo a Teriparatide de acuerdo con publicación de Van de Laarschot et al (10).

La hormona paratiroidea ha sido evaluada como una terapia potencial para reparación esquelética, debido a sus efectos anabólicos en los huesos de pacientes con osteoporosis. Muchos estudios han informado que promueve la reparación de fracturas y la curación ósea en humanos (11). Si bien se ha reconocido que interrumpir la terapia con denosumab resulta en una rápida reversión de la inhibición en la remodelación ósea, manifestado por un aumento en los marcadores de recambio óseo tan pronto como cesa el efecto de denosumab (12), es importante evaluar decisión de cambio o suspensión de terapia médica, de acuerdo con la persistencia de alto o muy alto riesgo de fractura o se considera necesario aumentar masa ósea y disminuir el riesgo de fracturas futuras (6).

Conclusión

La terapia médica para manejo de la osteoporosis es eficaz y segura para prevenir fracturas. El reconocimiento precoz de síntomas en el paciente, así como los hallazgos en densitometría ósea o radiografías podría ser de ayuda para detectar tempranamente aquellos pacientes con riesgo de presentar fracturas atípicas de fémur. El manejo médico con terapia anabólica es una alternativa valiosa en el manejo de la osteoporosis en este grupo de pacientes.

Contribuciones de los autores

Javier Alberto Gómez-González: conceptualización, investigación, escritura (borrador original), revisión, edición del manuscrito final y correcciones; Carlos Augusto Yepes-Cortes: conceptualización, investigación, revisión y edición del manuscrito final.

Declaración de fuentes de financiación

Los autores no recibieron financiación para la escritura o publicación de este artículo.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Implicaciones éticas

Los autores no tienen implicaciones éticas por declarar en la escritura o publicación del presente artículo.