Recibido: 14 de febrero de 2023; Aceptado: 5 de mayo de 2023
Asociación entre el puntaje del cuestionario de Clarke y las métricas aportadas por el monitoreo continuo de glucosa en pacientes con diabetes y alto riesgo de hipoglucemia.
Association between the Clarke questionnaire score and the metrics provided by continuous glucose monitoring in patients with diabetes and high risk of hypoglycemia.
Resumen:
Contexto:
el cuestionario de Clarke (CC), determina la percepción de síntomas de hipoglucemia y un puntaje ≥4 detecta pacientes con hipoglucemia inadvertida (HI). La evidencia sobre la asociación entre las métricas del Monitoreo Continuo de Glucosa (MCG) y el puntaje del CC es limitada.
Objetivo:
describir la asociación entre el puntaje del CC y métricas del MCG en pacientes con diagnóstico de diabetes tratados con insulina y alto riesgo de hipoglucemia.
Metodología:
estudio de corte transversal, en pacientes adultos con diagnóstico de diabetes tratados con insulina e historia de hipoglucemia severa o factores de riesgo para (HI). Se registraron datos demográficos, clínicos y puntaje de Clarke basales. Se realizó MCG profesional durante 6 días. Se compararon las métricas del MCG para los grupos con o sin HI, utilizando diferentes puntos de corte (Clarke ≥4 y ≥3).
Resultados:
se incluyeron 83 pacientes (mediana de edad 63 años (RIC 53.5-70.5), 71.1% DM2, HbA1c 7.6±1.6%). La mediana de tiempo en rango (TIR70-180 mg/dL) fue 75% (RIC 63-92), tiempo debajo rango (TBR<70 mg/dL) 3% (1-7), y tiempo sobre el rango (TAR>180 mg/dL 15% (3-27). En pacientes con Clarke ≥4 el %TIR fue menor (Mediana 55(RIC 41-89) vs 77(RIC 68-92), p=0.05) a expensas de mayor %TAR (Mediana 23(RIC 7-54) vs 15(RIC 3-16), p=0.15). No se encontraron diferencias significativas en %TBR<70mg/dl.
Conclusiones:
HI se asoció a menor %TIR entre 70-180 mg/dL de forma clínica y estadísticamente significativa en pacientes usuarios de insulina con factores de riesgo para hipoglucemia.
Palabras clave:
diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hipoglicemia, hipoglicemia inadvertida, tiempo en rango, monitoreo continuo de glucosa.Abstract:
Background:
The Clarke Questionnaire (CQ) determines the perception of hypoglycemia symptoms, and a score ≥4 detects patients with Hypoglycemia unawareness (HU). Evidence regarding the association between Continuous Glucose Monitoring (CGM) metrics and the CQ score is limited.
Purpose:
To describe the association between the CQ score and CGM metrics in patients diagnosed with diabetes treated with insulin at high risk of hypoglycemia.
Methodology:
A cross-sectional study in adult patients with diabetes diagnostic, treated with insulin and a history of severe hypoglycemia or risk factors for hypoglycemia unawareness (HU). Firstly, Baseline demographic, clinical, and Clarke score data were recorded; secondly, a professional CGM was performed for six days. Finally, CGM metrics were compared for the groups with or without hypoglycemia unawareness, using different cut-off points (Clarke ≥ 4 and Clarke ≥ 3).
Results:
83 patients were included (median age 63 years old (IQR 53.5-70.5), DM2 63.9%, HbA1c 7.6±1.6%). The median of time in range (%TIR 70-180mg/dl) was 75% (RIC 63-92), time above range (%TAR>180mg/dl) was 15% (3-27), and the median time below range (%TBR< 70mg/dl) 3% (IQR 1-7). In patients with Clarke ≥4 the %TIR was lower (Median 55(RIC 41-89) vs 77(RIC 68-92), p=0.05) at the expense of higher %TAR (Median 23(IQR 7-54) vs 15(IQR 3-16), p=0.15). No significant differences were found in %TBR<70mg/dl.
Conclusions:
HU was associated with a lower %TIR between 70-180 mg/dL in a clinically and statistically significant way in patients using insulin with risk factors for hypoglycemia.
Keywords:
Diabetes Mellitus, Chronic Kidney Disease, Dialysis, Hospital Hemodialysis.Introducción
La hipoglucemia inadvertida (HI), se caracteriza por la disminución de la capacidad de percibir los síntomas de la hipoglucemia en presencia de una disminución significativa de los niveles de glucosa (<70 mg/dL) (1, 2, 3).
Es considerada un factor de riesgo crítico para presentar hipoglucemia severa (4,5), la cual, se asocia a complicaciones a corto y largo plazo incluyendo mortalidad (6). Se ha reportado que los eventos de HI representan hasta el 36% de los eventos de hipoglucemia que se presentan durante el día (7), y se presenta entre el 20 al 25 de los pacientes con Diabetes Tipo 1 (DM1) (8), y en 1 de 10 pacientes con Diabetes Tipo 2 (DM2) tratados con insulina (9). Se han descrito la alta variabilidad glucémica, historia de eventos de hipoglucemia severa, mayor edad, mayor duración de la diabetes y la presencia de complicaciones microvasculares como factores de riesgo para presentar HI (10) tanto en pacientes con DM1 y DM2.
El diagnostico de HI es clínico y existen diferentes cuestionarios validados para evaluar la percepción de síntomas de hipoglucemia. El cuestionario de Clarke es uno de los más utilizados, está validado en personas con diabetes DM1 y DM2 en tratamiento con insulina, y está disponible en idioma español, por lo que ha sido aplicado en varios estudios que incluyen población colombiana (9,11,12,13,14). En su versión original, un puntaje mayor de 4 se considera diagnóstico de HI, el cual, fue validado utilizando glucometría capilar (12). Sin embargo, versiones más recientes proponen tres puntos de corte: percepción normal de síntomas de hipoglucemia (1-2 puntos), indeterminado (3 puntos) y percepción alterada de síntomas de hipoglucemia (≥4 puntos) (11).
El análisis factorial del cuestionario de Clarke reveló la existencia de dos componentes en esta escala, una directamente relacionada con la percepción de hipoglucemia (preguntas 1, 2, 5/6 y 8), mientras que la otra está relacionada con episodios de hipoglucemia severa (preguntas 3 y 4) (8). La evaluación de la percepción de síntomas de hipoglucemia en la práctica clínica es un reto, y dado que uno de los componentes del cuestionario de Clarke está más relacionado con hipoglucemia severa, los pacientes que experimentan principalmente hipoglucemia de nivel 1 (<70 mg/ dl) inadvertida pueden tener una puntuación de Clarke más baja (8). Actualmente, disponemos del monitoreo continuo de glucosa (MCG), el cual, detecta una proporción sustancialmente alta de HI, incluido el 62,5 % de los pacientes con DM1 y el 46,6% de los pacientes con DM2(5). Esto permite la evaluación de métricas del control glucémico como porcentaje de Tiempo en Rango (%TIR), tiempo encima del rango (%TAR), tiempo bajo el rango (%TBR) y variabilidad glucémica.
La evidencia con respecto a la asociación entre las métricas del MCG y el puntaje del cuestionario de Clarke en paciente usuarios de insulina es limitada. El objetivo de este estudio es describir la asociación entre el puntaje en el cuestionario de Clarke y las métricas de control metabólico aportadas por el MCG en pacientes con diagnóstico de DM1 o DM2 tratados con insulina y con alto riesgo de hipoglucemia. Adicionalmente, se describieron las características de la población y métricas de control glucémico de acuerdo con la percepción de síntomas de hipoglucemia.
Métodos
Se realizó un estudio de corte transversal, incluyendo pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de DM1 o DM2 en tratamiento con insulina, en seguimiento en la Unidad de Endocrinología del Hospital San Ignacio (Bogotá, Colombia) entre enero de 2018 y marzo de 2020. Se incluyeron pacientes con alguna de las siguientes características: antecedente de uno o más eventos de hipoglucemia severa en el último año, factores de riesgo para hipoglucemia inadvertida (historia de neuropatía diabética, uno o más episodios de alerta de hipoglucemia en los últimos 6 meses); del mismo modo, pacientes que reportaran disminución de la percepción de síntomas asociados a los eventos de hipoglucemia (respuesta B o C de la primera pregunta del cuestionario de Clarke). Se excluyeron los pacientes con enfermedad oncológica activa y las mujeres en embarazo o lactancia. El estudio fue aprobado por el comité de ética del Hospital Universitario San Ignacio FM-CIE-0353-20.
Los datos demográficos, el índice de comorbilidad de Charlson (15), las características clínicas como el peso e índice de masa corporal (IMC), la Hemoglobina Glucosilada (HbA1c), el tratamiento prescrito, y la información sobre el uso de servicios de salud relacionado con hipoglucemia en el último año (valoración por grupo paramédico, consulta al servicio de urgencias u hospitalización), se recolectaron de forma sistemática en la valoración inicial utilizando un formato estandarizado. Adicionalmente, a todos los pacientes se les realizó el cuestionario de Clarke versión en español (11) por personal familiarizado y entrenado para su uso, lo que hace parte de la práctica clínica usual. Posteriormente se instaló el sistema de monitorización continua de glucosa Dispositivo iPro2 (Medtronic, Minneapolis, MN) con inserción del sensor Enlite® (Medtronic, Minneapolis, MN) como herramienta de monitoreo continuo de glucosa (MCG) ciego durante 6 días. El equipo fue calibrado con cuatro mediciones de glucosa capilar, dos horas posteriores a la inserción del sensor, antes de cada comida principal y antes de acostarse, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. A todos los pacientes se les indicó realizar al menos cuatro glucometrías al día y registrar los síntomas de hipoglucemia como hambre, palpitaciones, temblor, sudoración o mareo, en un formato establecido para tal fin. Transcurrido el período de MCG, se descargó la información usando el software Carelink Personal versión 3.0 (Medtronic, Minneapolis, MN).
Se definió hipoglucemia severa como un evento grave caracterizado por alteración del estado mental o físico que requiere asistencia por un tercero para el tratamiento (16). Polifarmacia como consumo de más de 5 medicamentos al día. Los pacientes con un puntaje en el cuestionario de Clarke ≥4 se clasificaron como HI. Además, se calculó el coeficiente de variación (CV%) a partir de la división entre la desviación estándar y promedio de glucosa, multiplicado por 100% y se definió alta variabilidad glucémica un CV% ≥36 %. El Indicador de Gestión de glucosa o Glucose management indicator (GMI) se basa en el promedio de glucosa para dar un valor análogo a la HbA1c y su fórmula es GMI (%) = 3,31 + glucosa promedio (mg/dL) x 0,02392 (17). Los umbrales para definir porcentaje de tiempo en rango (70- 180 mg/dl), por debajo (<70 mg/dl) y por encima del rango (>180 mg/dl), se definieron de acuerdo con el consenso de MCG (18).
Se analizaron las variables continuas como media y desviación estándar cuando se cumplió el supuesto de normalidad o como mediana y rango intercuartílico cuando no se cumplió dicho supuesto. Las variables categóricas se describieron por medio números absolutos y proporciones. Para la comparación de los TIR, TBR y TAR se utilizó una prueba U de Mann Whitney. En dicho modelo, se incluyeron variables de interés como el puntaje de Clarke ≥3 y ≥4 y las métricas del MCG: %TIR, %TAR, %TBR y %CV. Los cálculos se realizaron con el programa estadístico STATA (Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC).
Resultados
Se incluyeron 83 pacientes, la mediana de edad fue de 63 años (rango intercuartílico, RIC 53.5-70.5), el 71.1% corresponde a pacientes con diagnóstico de DM2, la HbA1c fue 7.6 ± 1.6 %, y el 74.6 % tuvo un índice de Charlson ≥3. La complicación microvascular, más frecuente fue enfermedad renal diabética (44.5%). Mientras que, el 15.6% de los pacientes presentó HI y un tercio de los pacientes tenía antecedente de al menos un evento de hipoglucemia en el último año. Con respecto al puntaje del cuestionario de Clarke, 59 (71%) pacientes tuvieron un Clarke entre 1-2, 10 (12 %) pacientes con Clarke de 3 y 14 (16%) pacientes con Clarke ≥4 (tabla 1).
Entre los pacientes con Puntaje de Clarke de 1-2 el 20 % tenía historia de hipoglucemia severa, comparado con el 40 % para los pacientes con Clarke de 3, y 50 % para Clarke ≥ 4. Entre aquellos con Clarke ≥ 4, la edad fue menor (Mediana 51 (RIC 28-76.7), correspondiendo en su mayoría al diagnóstico de DM1. La mayoría de estos pacientes fueron tratados con esquema de insulina basal-bolo con análogo de insulina de segunda generación y no realizaban actividad física. La información demográfica y las características basales de la población según el puntaje del cuestionario de Clarke se presentan en la tabla 1.
Con respecto a las métricas obtenidas a partir del MCG el GMI para la población general fue 6.7 ± 1.3 %, con glucosa intersticial promedio de 142.6 ± 36.6 mg/dl. La mediana de TIR 75 % (RIC 63-92), TBR 3 % (1-7), TAR 15 % (3-27). Las métricas del MCG de acuerdo con el puntaje de Clarke, se presentan en la figura 1 como promedios y en la tabla 2 como medianas y rango intercuartílico. Así como, en pacientes con DM1 el %TIR entre 70-180 mg/dl fue menor (Mediana 65 % (RIQ 45-75)), a expensas de mayor %TAR (Mediana 25.5 % (RIC 19-46)). De igual forma el %CV fue mayor en este grupo (Mediana 44.3 (RIQ 37.6-47)).
Nota: RIC: rango intercuartílico; DE: desviación estándar; TFG: tasa de filtración glomerular; PA0: inactivo, PA1: actividad física 1 a 2 veces por semana; PA2: actividad física > 2 veces por semana; iSGLT2: inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2; GLP1: glucagón like peptide-1. *Datos de 61 pacientes. †Datos de 74 pacientes. ‡Datos de 78 pacientes. Fuente: elaboración propia.
Tabla 1: Características basales de los pacientes de acuerdo con la percepción de síntomas de hipoglucemia según el puntaje en cuestionario de Clarke: percepción normal (Clarke 1-2), indeterminada (Clarke = 3) e hipoglucemias inadvertidas (Clarke ≥4).
Figura 1: Métricas de control glucémico de acuerdo con el puntaje en el cuestionario de Clarke en pacientes con DM1 y DM2 tratados con insulina. Nota: GMI: Glucose management indicator; CV: coeficiente de variación; TBR: tiempo debajo del rango; TIR: tiempo en rango; TAR: tiempo encima del rango.
Notas: RIC: rango intercuartílico; CV: coeficiente de variación; TBR: tiempo debajo del rango; TIR: tiempo en rango; TAR: tiempo encima del rango. *Comparación realizada con una prueba U de Mann Whitney para la comparación de medianas, y una prueba chi cuadrado para la comparación de proporciones. Fuente: elaboración propia.
Tabla 2: Diferencia de las métricas de MCG según hipoglicemia inadvertida de acuerdo con el puntaje en cuestionario de Clarke
Por otra parte, los pacientes con puntaje de Clarke <4 lograron mayor %TIR 70-180 mg/ dl comparado con los sujetos con Clarke ≥4 (Mediana 77 (RIC 68-92) vs 55 (RIC 41-89), p=0.05)) (tabla 2) a expensas de menor TAR >180 mg/dL (Mediana 15 (RIC 3-16) vs 23 (RIC 7-54), p=0.15). Dichas diferencias fueron más evidentes en los pacientes con diabetes tipo 2, que en los pacientes con diabetes tipo 1 (figura 2 y 3).
Figura 2: Métricas de control glucémico de acuerdo con el puntaje en el cuestionario de Clarke en pacientes con DM1. Nota: GMI: Glucose management indicator; CV: coeficiente de variación; TBR: tiempo debajo del rango; TIR: tiempo en rango; TAR: tiempo encima del rango.
Figura 3: Métricas de control glucémico de acuerdo con el puntaje en el cuestionario de Clarke en pacientes con DM2 tratados con insulina Nota: GMI: Glucose management indicator; CV: coeficiente de variación; TBR: tiempo debajo del rango; TIR: tiempo en rango; TAR: tiempo encima del rango.
No se encontraron diferencias significativas en el TBR <70 mg/dL al comparar los pacientes con Clarke < 4 vs Clarke ≥4 en la población general (Mediana 3 % (RIC 1-6) vs 3.5 % (1.10), p:0.053) (tabla 2). Hallazgos que se mantuvieron tanto en los pacientes con DM1, (Mediana 7 % (RIC 1-10) vs 6 % (1-15)) (tabla 2, figura 2), como en los pacientes con DM2 (Mediana 2.5 % (RIC 0-5) vs 1.5 % (1-4)) (tabla 2, figura 3). Los pacientes con puntaje de Clarke <3 tendieron a mayor %TIR 70- 180 mg/dl comparado con los sujetos con Clarke ≥3 (Mediana 77 (RIC 68-91) vs 65.5 (RIC 50- 92, p=0.10)). No se encontraron diferencias con respecto al %CV utilizando puntos de corte de 36 % (tabla 2).
Discusión
El cuestionario de Clarke permite evaluar la percepción de los síntomas de hipoglucemia y detectar pacientes en riesgo de presentar hipoglucemia severa en pacientes con DM1 y DM2 tratados con insulina (2). El %TIR es una métrica simple e intuitiva del control glucémico, que se correlaciona de forma adecuada con la HbA1c (16) permitiendo la individualización del tratamiento. Un %TIR bajo se asocia con incremento de complicaciones microvasculares (19,20), macrovasculares (21) y aumento de mortalidad (22) en pacientes con DM1 y DM2. Este estudio mostro, que un puntaje de Clarke ≥4 se asoció a un peor perfil glucémico con menor %TIR entre 70-180 mg/dL de forma clínica y estadísticamente significativa en pacientes con diabetes usuarios de insulina con factores de riesgo para hipoglucemia.
En este estudio el %TBR <70 mg/dl de la población total estaba fuera de metas según los parámetros del consenso (18). Sin embargo, al evaluar los pacientes con HI, aunque %TBR <70 mg/dl fue mayor, no se encontró diferencia estadísticamente significativa comparado con los pacientes con percepción normal, posiblemente relacionado con el bajo número de pacientes con Clarke ≥4. Vieira et al encontraron que el %TBR <70 mg/dl (6.3 ± 4.8 vs. 10.3 ± 4.9 p=0.009) y la duración de la hipoglucemia en minutos (97.6± 40.9 vs 131.7 ±38.6, p=0.008) fue mayor en pacientes con diagnóstico de DM1 con edad promedio 35.0 ± 12.4 años, usuarios de MCG intermitente y alta variabilidad glucémica con hipoglucemia inadvertida comparado con pacientes con percepción normal. Hallazgos similares se describieron en un subanálisis al comparar los pacientes clasificados como indeterminado (Clarke 3) con los pacientes con hipoglucemia inadvertida (6.3 ± 5.1 vs 10.3 ± 4.9 p=0.035) (8), sugiriendo que aquellos pacientes con mayor puntaje en el cuestionario de Clarke tienden a pasar más tiempo por debajo del objetivo glucémico.
El incremento de %TAR en los pacientes con HI esta posiblemente asociado a la implementación de conductas para evitar la hipoglucemia (mayor consumo de carbohidratos, reducción u omisión de dosis de insulina, disminución de actividad física) (23), reforzando la utilidad del MCG para el seguimiento y tratamiento de esta población. Hallazgos similares a los reportados en este estudio se han descrito en pacientes con DM1 (4) y DM2 (5), con HI de acuerdo con el cuestionario de Clarke, encontrando que el %TIR 70-180 mg/ dL fue menor comparado con la población con percepción normal de síntomas de hipoglucemia. En este estudio, los pacientes con un puntaje en el cuestionario de Clarke entre 1-2 presentaron un mejor perfil glucémico, con un %TIR cercano al 80% con baja exposición tanto a hipo como a hiperglucemia.
Adicionalmente, la edad está asociada a cambios en el umbral de percepción de síntomas de hipoglucemia (5,24). Por consiguiente, a mayor edad hay disminución en el umbral de síntomas adrenérgicos, incrementando el riesgo de HI e hipoglucemia severa. En nuestro estudio, el 80% de la población incluida tenía diagnóstico de DM2 de larga duración, con una mediana de edad de edad de 63 años, favoreciendo diferencias con respecto a estudios que incluyen en su mayoría población con DM1. Además, llamo la atención que no se encontró una alta proporción de pacientes con alta variabilidad glucémica, ni en la población total y ni en la población con hipoglucemia inadvertida, a pesar de incluir población con factores de riesgo para hipoglucemia. Esto puede estar asociado a que más de la mitad de los pacientes incluidos recibían tratamiento que puede reducir la variabilidad glucémica como Insulina Degludec (25-27), inhibidor de DPP4 (iDPP4) y análogos del receptor de GLP1 (AR-GLP1). Del mismo modo Huang et al. encontraron disminución del riesgo de HI en pacientes con DM2 tratados con iDPP4 (5).
Este estudio amplía la información sobre las métricas del MCG en pacientes con factores de riesgo para hipoglucemia e HI, adicionalmente incluye un porcentaje importante de pacientes con DM2, mayores de 60 años, donde esta información es más escasa. El uso de monitoreo ciego, evito que el paciente tomara conductas que modificaran el tiempo en hipo- e hiperglucemia durante el tiempo de observación. Son limitaciones de este estudio un seguimiento corto con MCG y el bajo número de pacientes con DM1, por lo que la validez externa de nuestros resultados en esta población puede ser limitada.
Conclusión
La HI se asocia a un peor control glucémico con menor %TIR entre 70-180 mg/dL, por lo que es una barrera para lograr las metas de control metabólico y se asocia a mayor exposición a hiperglucemia, reforzando la utilidad del MCG para el seguimiento y tratamiento de esta población.
Contribuciones de los autores
Diana Cristina Henao-Carrillo: conceptualización, investigación, metodología, escritura (borrador original), revisión, edición del manuscrito final y correcciones del arbitraje; Ana María Gómez, Martín Rondón, Óscar Mauricio Muñoz: investigación, metodología y escritura (borrador original), revisión, edición del manuscrito final y correcciones del arbitraje; Alejandro García-Cajiao, Sofía Robledo-Gómez, Gabriela Mejía-Piña, Salma Nicole Chahin-Padilla, Alfonso Kerguelen, Claudia Patricia-Rubio: investigación y metodología.
Declaración de fuentes de financiación
La investigación de la que se deriva este artículo se realizó con el apoyo de la convocatoria para la financiación de proyectos de investigación 2017 del Hospital Universitario San Ignacio en Bogotá, Colombia (HUSI-CSI-05.17).
Conflictos de interés
Diana Henao reporta honorarios como conferencista de Novo Nordisk, Sanofi y Abbott; Ana María Gómez reporta honorarios como conferencista de Novo Nordisk, Elli Lilly, Boehringer Ingelheim, Abbott y Medtronic. Los demás autores no reportan conflictos de interés.
Implicaciones éticas
El estudio fue aprobado por el comité de ética del Hospital Universitario San Ignacio de Bogotá, Colombia (FM-CIE-0353-20).