Fisiopatología

La EG es una enfermedad autoinmune sistémica causada directamente por autoanticuerpos circulantes (Abs) que se unen al receptor de tirotropina (TSH-R) en las células foliculares tiroideas y los fibroblastos orbitarios, induciendo la producción y la liberación de hormona tiroidea, la proliferación de tirocitos, la hiperplasia de la glándula tiroides (8) y la OT en el 40% de estos pacientes, a través de inflamación autoinmune del tejido conectivo retrobulbar, caracterizada por la presencia de linfocitos y macrófagos y la sobreproducción de matriz de tejido conectivo por fibroblastos (9).

Los anticuerpos estimulantes del TSH-R (TRAb) son el agente causal de los signos y síntomas en la EG. Los TRAb aumentan la adenosina 5′-monofosfato cíclico intracelular cuando están en contacto con el TSH-R e inducen directa y específicamente el estrés oxidativo. De igual manera, la TSH estimula directamente las células diana orbitarias que expresan TSH-R para liberar mucopolisacáridos hidrófilos y citoquinas proinflamatorias, por lo que los TRAb exacerban el proceso inflamatorio orbitario con edema local, congestión y exoftalmos resultante (10).

Experimentos invitro recientes han demostrado que el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) es un actor clave adicional y un autoantígeno relevante en la patogénesis de OT (11). Este autoantígeno se expresa en la superficie de las células diana orbitarias, así como en las células T y B en pacientes con OT. El TSH-R y el IGF-1R se localizan en tirocitos y fibroblastos orbitarios y se han observado IGF- 1R-Abs en sujetos con EG u OT (12).

El embarazo tiene un efecto complejo en el curso de los trastornos autoinmunes como la EG. Después de la concepción, las concentraciones circulantes de globulina fijadora de tiroxina (TBG) y de T4 total (TT4) aumentan desde la semana 7 de gestación y alcanzan un pico, aproximadamente, a la semana 16 de gestación. Estas concentraciones permanecen altas hasta el parto (13).

En el primer trimestre, la enfermedad de Graves estable previa al embarazo puede empeorar transitoriamente debido a la estimulación del receptor de TSH, al aumento de la producción de hormona tiroidea y de los niveles de TRAb, por el aumento de la gonadotrofina coriónica humana (hCG) (13). Esta situación genera, posteriormente, una reducción de la concentración sérica de TSH con valores por debajo del límite inferior de 0,4 mU/L hasta en el 15% de las mujeres sanas durante el primer trimestre del embarazo (14).

En el segundo y el tercer trimestre, los niveles de TRAb sufren una caída hasta alcanzar incluso valores indetectables, debido a la tolerancia inmune generada por el aumento de los linfocitos T reguladores, la supresión de la actividad de los linfocitos T helper 1, T helper 2 y la disminución en la proporción de células CD4 + que resulta en una actividad inmune suprimida, esto ocasiona una mejoría de la EG y, generalmente, inactivación de la OT (14).

Finalmente, puede haber una recaída en el periodo posparto, cuando la función inmune vuelve a la normalidad. Si bien esto es cierto que para EG, desafortunadamente, se sabe menos sobre el curso de la OT, en una serie de casos, el 55 % de las mujeres con síntomas oculares de leves a moderados desarrollaron proptosis durante el embarazo; por otro lado, de las pacientes con enfermedad preexistente, el 70 % tuvieron mejoría o ningún cambio en sus signos oculares y el 30 % experimentó empeoramiento en el periodo posparto (15).

Respecto a la OT, uno de los principales contribuyentes al desarrollo y el empeoramiento de la OT durante el embarazo es el cambio fisiológico relacionado con la hipervolemia y sus reflejos en el tejido orbitario. Un aumento del volumen del tejido orbitario puede resultar en el empeoramiento de la OT, ya que cualquier exceso de volumen en el cono orbitario conducirá a una presión de cono elevada, un mayor estiramiento de los músculos rectos y una disminución del drenaje venoso en el seno cavernoso (16). La redistribución rápida de volumen habitual después del parto puede explicar la mejora inmediata de la OT.

Finalmente, tanto el hipotiroidismo como el hipertiroidismo afectan negativamente la actividad clínica y la gravedad de la OT. La TSH estimula directamente las células diana orbitarias que expresan TSH-R para liberar mucopolisacáridos hidrófilos y citoquinas proinflamatorias, mientras que el hipertiroidismo se asocia con un aumento notable de los niveles séricos de TSH-R-Ab estimulante (17), por lo tanto, ambas disfunciones tiroideas exacerban el proceso inflamatorio orbitario con edema local, congestión y exoftalmos resultantes.

Diagnóstico

En fases iniciales del embarazo, el diagnóstico diferencial principal es el la EG y la tirotoxicosis transitoria gestacional hasta la primera mitad de la gestación. En ambas situaciones, las manifestaciones clínicas comunes incluyen palpitaciones, ansiedad, temblor e intolerancia al calor (18). Una historia cuidadosa y un examen físico son de suma importancia para establecer la etiología, donde los hallazgos de antecedentes de enfermedad tiroidea, sin estigmas de EG (bocio, orbitopatía), un trastorno leve autolimitado, la presencia de hiperémesis gravídica y la ausencia de TRAb, favorecen el diagnóstico de tirotoxicosis transitoria gestacional (19).

Los signos de hipertiroidismo fetal potencial que pueden detectarse mediante ecografía incluyen taquicardia fetal (frecuencia cardiaca> 170 lpm, persistente durante más de 10 minutos), restricción del crecimiento intrauterino, presencia de bocio fetal (el signo ecográfico más agudo de disfunción tiroidea fetal), maduración ósea acelerada, signos de insuficiencia cardiaca congestiva e hidropesía fetal (20).

Como guía para definir un estado eutiroideo estable, se pueden usar dos conjuntos de pruebas de función tiroidea dentro del rango de referencia, con al menos un mes de diferencia y sin cambios en la terapia entre las pruebas. A las mujeres con EG en edad reproductiva se les debe ofrecer asesoramiento previo a la concepción para lograr un estado eutiroideo antes de intentar el embarazo (21). Cualquier valor de TSH sérico inferior al límite de normalidad debe evaluarse junto con los valores séricos de T4 total (TT4) o T4 libre y T3. El diagnóstico bioquímico se confirma en presencia de una TSH sérica suprimida o indetectable y TT4/ T4 libre o T3 en suero elevada (22).

La tirotoxicosis transitoria gestacional está caracterizada por FT4 elevada y TSH sérica suprimida y se diagnostica, aproximadamente, en el 1-3 % de las embarazadas (23). En particular, una TSH sérica por debajo de 0,1 mU/L (en algunos casos incluso indetectable) puede estar presente en aproximadamente el 5 % de las mujeres en la semana 11 del embarazo (23).

El rango de referencia usual de TSH esperado para el embarazo debe ser guiado por estudios epidemiológicos locales. En países donde no se tengan dichos estudios, como en Colombia, el rango de referencia normal para las concentraciones séricas de TSH en cada trimestre del embarazo se basa en las recomendaciones realizadas de acuerdo con los estudios hechos en Estados Unidos y Europa, para un límite de referencia superior de TSH de 2,5 mU/L en el primer trimestre y de 3,0 mU/L en el segundo y el tercer trimestre (24).

Hasta el 50 % de las mujeres con hiperémesis gravídica pueden tener niveles de TSH suprimida o FT4 elevada. En estos casos, un valor de T3 libre elevada puede ser la prueba más útil para distinguir a los pacientes con hipertiroidismo de aquellos con hiperémesis gravídica, ya que menos del 15 % de las mujeres con hiperémesis tienen elevaciones de T3 libre (25). Además, los anticuerpos contra el receptor de TSH no están presentes en la hiperémesis gravídica y, por tanto, son de utilidad diagnóstica (26).

La actividad clínica de la OT debe evaluarse de acuerdo con el Clinical Activity Score (CAS). Se define como OT activa si CAS es ≥ 3/7. La clasificación EUGOGO en OT leve, de moderada a severa y con amenaza de pérdida de la visión, ha sido validada en estudios clínicos y de investigación(27) y, por lo tanto, debe utilizarse. La resonancia magnética y la tomografía computarizada de órbitas proporcionan información sobre la cantidad y la distribución de la expansión del tejido orbitario (engrosamiento muscular, aumento del volumen de grasa, apiñamiento apical), no obstante, su uso se encuentra limitado durante el primer trimestre de embarazo. En general, la RM orbitaria está indicada en pacientes con exoftalmos unilaterales o asimétricos, sospecha de neuropatía óptica y eutiroidismo con serología tiroidea normal, mientras que la TC orbitaria está indicada antes de la cirugía de descompresión (28).

Tratamiento

En general, las terapias disponibles incluyen los fármacos antitiroideos, la tiroidectomía y el yodo radioactivo, con uso predominante de ATD en el embarazo. La tiroidectomía se indica excepcionalmente en el segundo trimestre si no hay mejoría con el tratamiento farmacológico, mientras que la ablación con yodo está contraindicada (29).

La inhibición de la desyodación de T4 y la transferencia placentaria inferior de PTU explican por qué el PTU es la terapia de primera línea en las primeras 12 semanas de embarazo (30). Las mujeres embarazadas que reciben MMI y que necesitan terapia continua durante el embarazo deben ser trasladadas a PTU lo antes posible. Al cambiar de MMI a PTU, se debe usar una relación de dosis de 1:20, aunque si se requiere tratamiento con ATD después de las 16 semanas de gestación, no está claro si se debe continuar con la PTU o si la terapia debe cambiarse a MMI (31). Dado que ambos medicamentos se asocian con posibles efectos adversos y el cambio potencial puede conducir a un periodo de control menos estricto, la evidencia actual no permite hacer alguna recomendación respecto al cambio de medicación antitiroidea en este momento, sin embargo, algunos autores (30, 31) sugieren que en el segundo y el tercer trimestre, así como durante el periodo posparto y la lactancia, se reemplace el PTU por MMI para reducir el posible daño hepático asociado a la PTU.

Se han descrito varios estudios observacionales que evaluaron la asociación de ATD con defectos congénitos (tabla 1). Entre los defectos descritos con el MMI/CMZ están: la atresia de coanas, la atresia esofágica, el onfalocele, las anomalías del conducto onfalomesentérico y la aplasia cutis. El desarrollo de estos defectos congénitos fue mayor en niños expuestos a MMI/CMZ frente a los no expuestos (OR 21,8 (21,4-35,4); IC 95 %) (32). Después de la exclusión de estos defectos, la exposición a MMI/CMZ aún reveló un aumento de defectos de nacimiento (OR 1,39 (1,11-1,75)). Por su parte, la exposición a PTU no se había relacionado con defectos de nacimiento a principios de siglo y la mayoría de los estudios observacionales posteriores no encontraron asociación entre el uso materno de PTU en el embarazo temprano y los defectos de nacimiento, incluido el amplio estudio de Yoshihara et al., publicado en el 2012 (33). Estudios posteriores realizados en Dinamarca en el 2013 (32) y en Corea en el 2018 (34) indicaron que la PTU se asoció con una mayor frecuencia de defectos faciales, de cuello y malformaciones del sistema urinario en comparación con los no expuestos, desafiando las pautas clínicas sobre qué medicamento usar. En 2019, Andersen et al. publicaron una extensión de la cohorte que incluyó a los recién nacidos entre 1997 y 2016 (35). En esta cohorte extendida se observó una mayor frecuencia de defectos congénitos tras la exposición a PTU, pero la asociación estaba en el límite de la significación estadística.

En un metaanálisis de estudios observacionales se encontró que, en comparación con los controles sanos, el riesgo relativo (RR) para anomalías congénitas fue mayor para CMZ/MMI (RR, 1,28; IC 95 %, 1,06-1,54) y PTU (RR, 1,16;IC 95 %, 1,08-1,25). El RR entre hipertiroidismo no tratado y defectos de nacimiento fue de 1,15 (IC 95 %: 1,02-1,29) y el riesgo de CMZ/MMI fue mayor en comparación con el PTU (RR, 1,20; IC 95 %, 1,01-1,43) (36).

En cuanto a la asociación de defectos de nacimiento con la función tiroidea materna, se encontró en un estudio de cohorte solamente al hipotiroidismo manifiesto materno como factor de riesgo para defectos de nacimiento, principalmente del sistema circulatorio, como cardiopatía congénita (35).

Por su parte, el uso de betabloqueadores debe evitarse en la medida de lo posible a largo plazo, porque está relacionado con alteración del flujo placentario, retardo del crecimiento intrauterino, bradicardia fetal, hipoglucemia neonatal y aborto (37, 38, 39).

Tabla 1: Estudios observacionales sobre el uso de metimazol y propiltiouracilo en el embarazo temprano y el resultado de defectos de nacimiento

Notas aclaratorias: a: número de niños expuestos tanto al metimazol como al propiltiouracilo en las primeras 12 semanas de embarazo y b: indica si se observó una asociación entre la exposición a metimazol y propiltiouracilo y los defectos de nacimiento.

Fuente: adaptado de (43)

Pronóstico

Las complicaciones del embarazo reportadas en mujeres hipertiroideas varían en frecuencia en diferentes estudios e incluyen: aborto espontáneo (10-21 %), parto prematuro (3-14 %), preeclampsia (2-11 %), insuficiencia cardiaca (3- 63 %), muerte fetal (0-50 %), pequeño para la edad gestacional (15-40 %) y tormenta tiroidea durante el parto (1-2 %) (55).

El riesgo de recaída rápida del hipertiroidismo, después de la retirada de la medicación al principio del embarazo, varía entre las pacientes. El riesgo es alto en pacientes que han sido tratados durante un periodo corto (< 6 meses), con niveles suprimidos o bajos de TSH sérica antes del embarazo, que requieran > 5-10 mg de MMI por día o > 100-200 mg de PTU para permanecer eutiroideos, tengan orbitopatía activa o bocio, y con una concentración sérica materna de TRAb > 5 UI/L (aproximadamente tres veces el límite superior de lo normal para el ensayo en el segundo y el tercer trimestre). Este último dato además predijo hipertiroidismo neonatal con 100 % de sensibilidad y 43 % de especificidad (56, 57).

El cese de la medicación debe recomendarse en el periodo temprano de la gestación, antes de los principales periodos teratogénicos (semanas gestacionales 6-12). Cuando el riesgo de la suspensión se considera alto (TSH-R-Ab alto, OT presente, dosis de MMI > 10 mg/día), se debe administrar la dosis más baja posible de PTU (50- 100 mg/día) (58).

Los síntomas y los signos inflamatorios de la OT, así como la actividad clínica de la enfermedad son sensibles a los glucocorticoides endovenosos, con tasas de respuesta promedio del 70 % al 80 % (59), sin embargo, el tratamiento de los glucocorticoides para la OT, incluida la metilprednisolona, durante el tercer trimestre de la gestación, puede estar asociado con una reducción del peso al nacer y la circunferencia de la cabeza (60). La terapia con glucocorticoides durante el embarazo puede aumentar el riesgo de ruptura prematura de las membranas y la restricción del crecimiento intrauterino. Además, la terapia con glucocorticoides puede aumentar el riesgo de trastorno hipertensivo del embarazo, diabetes gestacional, osteoporosis, trombosis, trastornos psiquiátricos e infección en las madres (61). Por último, no hay estudios específicos de manejo con esteroides en orbitopatía tiroidea en embarazo (62, 63).