Recibido: 10 de abril de 2023; Aceptado: 4 de junio de 2023
Insulinas de ultra larga acción: evaluación de prescripción- indicación en diabéticos tipo 2 de una institución de salud colombiana
Ultra-long-acting insulins: Evaluation of prescription- indication in type 2 diabetics from a Colombian health institution
Resumen:
Contexto:
la diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad con distribución global y prevalencia creciente. Diferentes tipos de insulina son empleadas en su tratamiento y, de éstas, las análogas de ultra larga acción constituyen las insulinas basales más costosas.
Objetivo:
evaluar la prescripción-indicación de las insulinas de ultra larga acción (degludec y glargina U-300) con base en las recomendaciones de su lugar en la terapéutica en pacientes diabéticos tipo 2 de una institución prestadora de servicios de salud colombiana de enero a diciembre 2021.
Metodología:
estudio farmacoepidemiológico, descriptivo y transversal que incluyó 309 registros de pacientes prescritos con alguna insulina de ultra larga acción en el período establecido. Las variables analizadas fueron sexo, edad, escolaridad, índice de masa corporal, tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus 2, antecedente de hipoglicemia, dependencia de cuidador, comorbilidades, medicamentos empleados y porcentaje de hemoglobina glicosilada. Se emplearon pruebas estadísticas como chi-cuadrado y una regresión logística binaria, estableciéndose como diferencia significativa en los valores de p <0,05 (IC 95 %).
Resultados:
el 51.5 % de los pacientes era de sexo masculino, la edad tuvo una mediana de 60 años (RIQ 12.0) y 33.3 % tenía antecedente de hipoglicemia. No hubo relación estadísticamente significativa entre la prescripción de estas insulinas con las variables promotoras de hipoglicemia y la insulina degludec fue más prescrita.
Conclusión:
potencialmente, las insulinas de ultra larga acción estarían empleándose sin considerar el perfil clínico de cada paciente y las condiciones en que ofrecen un beneficio adicional por reducir hipoglicemias, lo cual sugiere una oportunidad de mejora en su uso.
Palabras clave:
diabetes mellitus, insulina, hipoglicemia, uso de medicamentos, prescripción de medicamentos, farmacoepidemiología.Abstract:
Context:
Type 2 diabetes mellitus is a disease with global distribution and increasing prevalence. Different types of insulin are used in its treatment and, of these, the ultra-long- acting analogues are the most expensive.
Objective:
To evaluate the prescription-indication of ultra-long-acting insulins based on the recommendations of their place in therapy, in patients with type 2 diabetes of a Colombian health service provider institution, from January to December 2021.
Methodology:
Pharmacoepidemiological, descriptive and cross-sectional study, which included 309 records of patients prescribed with an ultra-long-acting insulin in the established period. The variables analyzed were sex, age, education, body mass index, time since diagnosis of type 2 diabetes mellitus, history of hypoglycemia, caregiver dependency, comorbidities, medications used, and percentage of glycosylated hemoglobin. Statistical tests such as Chi square and binary logistic regression were applied, stablishing as statistically significant difference p value <0,05 (IC 95%).
Results:
51.5% of the patients were male, the median age was 60 years (IQR 12.0) and 33.3% had a history of hypoglycemia. There was no statistically significant relationship between the prescription of these insulins with the variables that promote hypoglycemia. Insulin degludec was more prescribed.
Conclusions:
Potentially, ultra-long-acting insulins are being used without considering the clinical profile of each patient and the conditions in which they offer an additional benefit by reducing hypoglycemia, which suggests an opportunity to improve their use.
Keywords:
diabetes mellitus, insulin, hypoglicemya, drug utilization, drug prescription,pharmacoepidemiology..Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metabólico heterogéneo, predominante en la adultez, que con frecuencia coexiste con otras morbilidades y se caracteriza por una hiperglucemia crónica como consecuencia de una deficiencia en la secreción o acción de la insulina (1). En el mundo aproximadamente 537 millones de adultos la padecen y para su manejo se destinan USD G 966 000 millones que equivalen al 9.0 % del gasto en salud mundial; se estima que, para el 2045, el número de personas afectadas ascenderá a 783 millones (2). En América Central y del Sur, 32 millones de personas tienen DM2, con un gasto medio anual de 2240 dólares por persona (3) y, en Colombia, la prevalencia es aproximadamente el 8,3 % (4) con un costo anual de USD G 2708 millones (5).
Desde su aparición, las insulinas análogas son más usadas que las insulinas humanas, llegando en algunos casos hasta un 80 % de las prescripciones (6), sin encontrarse diferencias significativas en cuanto a su eficacia (descenso de hemoglobina glicosilada) al compararlas entre sí y con insulina NPH (7-12). Sin embargo, de todas las insulinas basales, degludec y glargina U-300, representan las de mayor costo (13).
En lo relacionado con la seguridad, las insulinas análogas de larga acción vs. la insulina humana pueden reducir la aparición de hipoglicemias, y existe evidencia sólida de que las insulinas de ultra larga acción pueden reducirlas aún más en pacientes que, estando en tratamiento con otra insulina basal y agentes normoglucemiantes, presenten hipoglicemias (principalmente recurrentes o nocturnas) o que presentan condiciones de mayor riesgo para que estas sucedan (14-19), confiriéndoles así un perfil más seguro.
Los estudios de prescripción-indicación describen cuáles son las indicaciones de uso de fármacos en tratamientos crónicos, en enfermedades frecuentes y en las que existe una alternativa eficaz al tratamiento prescrito. Lo anterior permite valorar si el tratamiento es adecuado o si existe uno alternativo con mejor relación beneficio/riesgo/costo (20). Al comparar el uso observado de los medicamentos, con unos patrones de referencia (resultados de ensayos clínicos controlados o recomendaciones de guías de práctica clínica), es posible conocer las diferencias entre el uso de medicamentos observado y dichos patrones.
El objetivo de este estudio fue evaluar la prescripción-indicación de las insulinas de ultra larga acción (degludec y glargina U-300) con base en las recomendaciones de su lugar en la terapéutica en pacientes con diabetes tipo 2 de una institución prestadora de servicios de salud colombiana de enero a diciembre 2021.
Métodos
Estudio farmacoepidemiológico enmarcado dentro del uso de medicamentos (prescripción- indicación), descriptivo y transversal. Se definieron como criterios de inclusión el tener consignado el diagnóstico de diabetes tipo 2 dentro del registro del programa de riesgo cardiovascular de la institución de salud en la ciudad de Cali, Colombia, y haber recibido la prescripción de una insulina análoga de ultra larga acción entre enero y diciembre de 2021. Se consideraron como criterios de exclusión aquellos registros incompletos en la historia clínica que no contuvieran la información requerida para este estudio.
Del total de un registro de 2836 pacientes diabéticos pertenecientes a la institución prestadora de servicios 326 cumplieron los criterios de inclusión. De este grupo fueron excluidos 17 registros que no contenían los datos necesarios para la realización de los análisis planteados, quedando así un total de 309 registros.
A partir de los registros clínicos de cada paciente se obtuvo información de las variables planteadas por parte de uno de los investigadores, siendo ésta almacenada en un set de datos con las variables de interés. Inicialmente, se realizó una prueba piloto con el 5 % de la población para identificar posibles problemas del instrumento y validar los datos, encontrándose factibilidad para adelantar el estudio. Se consideraron los siguientes grupos de variables:
1) sociodemográficas: sexo, edad, escolaridad y régimen de afiliación; 2) clínicas: índice de masa corporal, tiempo de diagnóstico de DM2, complicaciones microvasculares, antecedente de hipoglicemia en los seis meses previos a la formulación de las insulinas de ultra larga acción y dependencia de cuidador; 3) comorbilidades: registro de enfermedades crónicas asociadas; 4) farmacológicas: medicamentos previamente empleados, insulina de ultra larga acción prescrita, dosis utilizada y, finalmente, 5) paraclínicas: porcentaje de hemoglobina glicosilada HbA1c.
Consideraciones éticas
El estudio fue aprobado por el Comité de Bioética en Investigación de la Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Se obtuvo la autorización de la institución prestadora de servicios de salud y toda la información personal se manejó con estricta reserva. Según la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud, el presente estudio se clasificó como una investigación sin riesgo.
Plan de análisis
Se validaron los datos recolectados en el data set, identificando valores extraños y faltantes para proceder a ajustarlos. Se efectuaron las observaciones en el software estadístico SPSS v 29.0, y se realizó un análisis univariado con frecuencias y proporciones para variables categóricas y una descripción de medidas de tendencia central y de dispersión para variables continuas; la prueba de normalidad aplicada fue Kolmogorov-Smirnov.
Para las comparaciones entre variables se emplearon pruebas de X2, U de Mann-Whitney y Test de Wilcoxon. Finalmente, se realizó una regresión logística binaria para identificar, desde una naturaleza de análisis preliminar, las variables asociadas con el control de hemoglobina glicosilada a seis meses del inicio de observación, y se estableció como diferencia estadísticamente significativa valores de p <0.05 (IC 95 %).
Resultados
En los 309 registros incluidos se encontró que el 51.5 % de los pacientes (n=159) eran de sexo masculino; la edad tuvo una mediana de 60 años (RIQ 12.0) y todos los sujetos pertenecían al régimen contributivo del sistema de salud. El 95.5 % (n=295) presentó al menos otra patología crónica asociada, siendo la dislipidemia la más frecuente con el 86.4 % (n=267). La dependencia de cuidador se registró en el 9.7 % (n=30) (tabla 1).
Fuente: elaboración propia.
Tabla 1: Características de los pacientes
El 33.3 % (n=103) tuvo antecedente de hipoglicemia en los seis meses previos al inicio de una insulina de ultra larga acción, de las cuales degludec fue la más prescrita, con el 60.5 % (n=187).
Antes de la prescripción de una de las insulinas de ultra larga acción, el 91.0% (n=281) ya usaba otra insulina, siendo glargina U100 la basal más frecuente, con 76.1 % (n=235) (tabla 1). De la población incluida, el 48.2 % presentaba por lo menos alguna de las condiciones que evidenciaron una relación estadísticamente significativa con el antecedente de hipoglicemia y, de este grupo, el 54.3 % terminó desarrollándola, lo cual indica que éste estuvo presente en el 100 % de aquellos con enfermedad arterial oclusiva crónica, en el 87 % de quienes tenían una tasa de filtración glomerular <45 ml/min y en el 86.6 % de los pacientes con dependencia de cuidador. Otras condiciones como la cardiomiopatía isquémica, la enfermedad cerebrovascular, la falla cardíaca, la edad mayor de 65 años, el diagnóstico de más de 10 años de diabetes tipo 2 y el uso de un esquema intensivo de insulina también demostraron relación con el antecedente de hipoglicemia. En contraste, del 51.8 % de los pacientes que no presentaban estas condiciones promotoras de hipoglicemia, el 13,7 % la había presentado (tabla 2).
*Chi-cuadrado. Fuente: elaboración propia.
Tabla 2: Relación de algunas condiciones clínicas o terapéuticas e hipoglicemia
La prescripción de las insulinas de ultra larga acción no demostró relación estadísticamente significativa con las condiciones en salud que evidenciaron comportarse como promotoras de hipoglicemia. Igualmente, no se encontró que otras condiciones clínicas, tales como la edad, el sexo o el índice de masa corporal hubiesen tenido una relación significativa con la formulación de estas insulinas (tabla 3).
*Chi-cuadrado. ¥U de Mann-Whitney. Fuente: elaboración propia.
Tabla 3: Prescripción de insulina degludec y glargina U-300 de acuerdo con algunas condiciones clínicas o terapéuticas
La mediana de HbA1c al iniciar una insulina de ultra larga acción fue 8.6 (RIQ 1.40) y a los seis meses de su uso fue de 8.5 (RIQ 1.32); entre estos valores hubo diferencia estadística significativa (p=0.004 por Test de Wilcoxon). El logro de meta de HbA1c (<7.0 %) demostró una relación estadísticamente significativa con algunas condiciones clínicas de los pacientes, encontrándose, entre ellas, la edad (p=0.003), la obesidad (p=0.005), la hipertensión arterial (p=0.004), la falla cardíaca (p=<0,001) y la tasa de filtración glomerular <65 ml/min (p=<0.001) (tabla 4).
*Chi-cuadrado. ¥U de Mann-Whitney. Fuente: elaboración propia.
Tabla 4: Logro de meta de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y algunas condiciones clínicas o terapéuticas
Al realizar un análisis multivariado de estas condiciones mediante una regresión logística binaria solo la obesidad demostró una relación estadísticamente significativa con el logro de dicha meta (OR. 9.133 (IC 95 %) (2.4106-34.605)(tabla 5). Únicamente, el 3.0 % de los pacientes obesos logró la meta de HbA1c <7.0 %.
Nota: la categoría de referencia fue la misma para todas las variables Sí/No. Fuente: elaboración propia.
Tabla 5: Regresión logística binaria del logro de meta de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y algunas condiciones clínicas o terapéuticas
Discusión
En este estudio más de la mitad de la población no tenía un registro de condiciones predisponentes para hipoglicemia. El antecedente de ésta no estuvo presente en las dos terceras partes de los pacientes, casi un 10 % de la población no usaba insulina y fue prescrito directamente con una de ultra larga acción y no se encontró relación estadísticamente significativa entre alguna condición clínica y la prescripción de este tipo de insulinas. A esto se sumó una mayor prescripción de insulina degludec sobre glargina U-300, que es más costosa pero igual de eficaz (21, 22).
Estos hallazgos indican que, dentro de la población estudiada, las insulinas de ultra larga acción no estarían siendo empleadas en todos los casos con base en las recomendaciones para su uso y las condiciones en las que han mostrado evidencia de mayor seguridad por la disminución de hipoglicemias encontradas en la literatura (19, 22, 23, 24). Esto representa un aporte al conocimiento relacionado con la prescripción- indicación de estas insulinas dentro del tratamiento de pacientes con DM2 en el contexto de la práctica médica local.
Las condiciones promotoras de hipoglicemia (edad >65 años, TFG <45 ml/min, antecedente de algún evento macrovascular -cardiomiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial oclusiva crónica-, falla cardíaca, dependencia de cuidador, diagnóstico de DM2 >10 años y uso de esquema basal de insulina + 2 o 3 bolos) (25, 26, 27) estuvieron presentes en algo menos de la mitad de la población (48.2 %), pero, de este grupo, más de la mitad terminó presentándola (51.8 %), lo cual puede considerarse como un porcentaje elevado. En contraste, quienes no tenían condiciones promotoras de hipoglicemia, la presentaron en una proporción mucho menor (13.7 %).
En este sentido, algunos estudios que han demostrado menos hipoglicemias con uso de una insulinas de ultra larga acción en comparación con una insulina basal diferente, han incluido pacientes con al menos alguna condición promotora de hipoglicemia (19, 22, 28). Esto apunta a que la disminución de hipoglicemias pareciese obtenerse en este tipo de pacientes.
La predominancia del sobrepeso en la población es un reflejo de lo reportado por Aschner et al, quienes encontraron que en nuestro país la frecuencia de esta condición es mayor al 30 % en la población diabética (29). El hecho de que la dislipidemia y la hipertensión arterial hayan sido las dos comorbilidades más frecuentes, concuerda con lo encontrado por Estrada et al (30), quienes también identificaron a estas dos patologías como las más predominantes en pacientes diabéticos tipo 2 (dislipidemia en el 66.1 % e hipertensión arterial en el 46.1 %). Los diagnósticos de diabetes e hipertensión, y diabetes y dislipidemia, se explican por diferentes mecanismos fisiopatológicos que incluyen la activación del sistema nervioso simpático, la afectación de los transportadores de glucosa y el aumento de formación de lipoproteínas de baja densidad por parte del hígado (31, 32).
El uso de insulina glargina U-100 como la insulina basal más empleada antes de iniciar una de ultra larga acción responde a que este medicamento acapara un 66 % del mercado de las insulinas basales y tiene un alto alcance entre pacientes diabéticos de diferentes regiones geográficas (33).
El comportamiento de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) demostró una diferencia estadísticamente significativa entre la mediana previa al inicio de una de las insulinas de ultra larga acción y la obtenida a los seis meses de su uso. Desde el punto de vista clínico, esto podría no considerarse relevante, dada la disminución de solo 0.1 % en su valor, pero sí podría traducirse en que se estaría empleando una alternativa terapéutica más costosa. Por otro lado, la obesidad fue una condición que desfavoreció el adecuado control glicémico en este estudio, ya que solo el 3.0 % de los pacientes obesos lograron la meta de HbA1c (< 7,0 %). Al respecto, ya se ha demostrado que el acúmulo de tejido adiposo genera procesos de hipoxia, estrés oxidativo, inflamación e interferencia en procesos de señalización de la insulina (concepto de lipotoxicidad) que propician el estado hiperglucémico (34).
Dentro de las fortalezas de este trabajo se encuentran el haber tenido en cuenta factores sociodemográficos y clínicos específicos de la población, tratamiento previo empleado y presentación de un evento adverso relevante, como lo es la hipoglicemia dentro del marco de la prescripción de insulinas de ultra larga acción en nuestro medio.
Igualmente, el hecho de que la población incluida pertenecía a un grupo de alto riesgo cardiovascular y que el 48 % tenía al menos un factor de riesgo para hipoglucemia, los hallazgos obtenidos podrían extrapolarse a poblaciones de características similares. De otra parte, se considera que el haber podido conseguir la gran mayoría de la información necesaria para cumplir los objetivos planteados es un punto fuerte de este estudio.
Las debilidades de este trabajo las constituyen el no haber tenido el valor de HbA1c a los seis meses de uso de una insulina de ultra larga acción en todos los pacientes, ya que 29 de ellos (9.4% de la población) no se la practicaron. También, el hecho de no conocer con exactitud cuál fue la causa de las hipoglicemias registradas dentro de los últimos seis meses previos al uso de las insulinas de interés, lo cual, no permite determinar si éstas fueron prescritas en casos en los que las hipoglicemias se presentaron por un mal uso de las insulinas previamente empleadas o por patrones dietarios inadecuados, en lugar de alguna condición clínica de base que las promoviera.
Conclusiones
La diabetes mellitus es una enfermedad compleja que requiere de diferentes intervenciones por parte de un equipo interdisciplinario de salud y, dentro de ese manejo, el abordaje farmacológico debe responder a las necesidades de cada paciente.
El no encontrar una relación entre la prescripción de insulinas de ultra larga acción y el antecedente de hipoglucemia con el uso de otras insulinas basales o la presencia de condiciones promotoras de ésta, en las que estos medicamentos han evidenciado un perfil de mayor seguridad, indica una posibilidad de mejora en su uso. Dichas condiciones serían las que, en la práctica clínica, podrían considerarse como una base para el uso de estas insulinas, las cuales hasta el momento no han evidenciado diferencias significativas de eficacia en comparación con las otras insulinas basales, pero sí son más costosas.
Haciendo una interpretación prudente de los resultados obtenidos, este trabajo podría representar un posible punto de partida para profundizar con otros estudios en el uso que se le está dando a las insulinas de ultra larga acción en la atención de los pacientes con DM2, y así, por una parte, ofrecer la opción farmacológica que más se ajuste a sus necesidades y, por otra parte, alcanzar un mejor aprovechamiento de uno de los recursos en salud que, como se sabe, son finitos.
Son necesarios más estudios para poder determinar si la prescripción de las insulinas de ultra larga acción en nuestro medio está respondiendo a una adecuada individualización de los pacientes que realmente pudieran beneficiarse de ellas.
Contribución de los autores
Carlos Gabriel Enríquez Zúñiga: conceptualización, curaduría de datos, investigación, administración del proyecto, análisis formal, metodología, recursos, validación, visualización, escritura (borrador original); Manuel Enrique Machado- Duque: conceptualización, análisis formal, metodología, software, validación, visualización, escritura (revisión del borrador).
Declaración de fuentes de financiación
Esta investigación no recibió financiación de terceros y fue desarrollada con recursos propios del investigador principal.
Conflictos de interés
Los autores declararan que no presentaron ningún tipo de conflicto o situación que impidiese su participación en el presente estudio.
Agradecimientos
Gracias a la institución prestadora de servicios de salud que facilitó el acceso a la información para el desarrollo del presente estudio.