Disruptores endocrinos: fuentes de exposición, modo de acción y vías de absorción

Estos compuestos constituyen una amplia categoría sustancias presentes en nuestro entorno, ya sea de forma natural o sintética y, en la actualidad, se consideran una de las mayores preocupaciones para la salud pública (6). Diversas sociedades científicas, organizaciones no gubernamentales y agencias gubernamentales, como la Sociedad Endocrina, la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia, la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA) y la Academia Americana de Pediatría, están reconociendo el papel de estos agentes y sus consecuencias en el cuerpo humano (3).

En la página del instituto de investigación TEDX (The Endocrine Disruption Exchange), quienes durante 16 años han evaluado e interpretado literatura científica de agentes químicos comunes con el objetivo de prevenir enfermedades en los seres humanos y animales, exponen una lista de aproximadamente 1500 potenciales DE.

En la tabla 1 se muestran las categorías más comunes de DE en nuestra vida cotidiana y sus principales fuentes, tales como: alimentos procesados, envases de alimentos plásticos, plastificantes, contenedores de almacenamiento, pesticidas, fungicidas, fragancias, cosméticos, agentes farmacéuticos, bloqueadores solares, artículos de higiene, textiles, automotores, cigarrillos y materiales utilizados para la construcción. Las investigaciones han revelado su presencia en tejidos como el suero, orina, líquido cefalorraquídeo (LCR), placenta, grasa y sangre del cordón umbilical, entre otros (7-8). Además, estos compuestos persisten en nuestro entorno durante largos periodos y después de la exposición prologada pueden acumularse en nuestro cuerpo. Se transmiten a través de diversas vías, incluyendo la ingesta, la inhalación, el contacto directo por la piel y la transmisión biológica a través de la leche materna o la placenta.

Entre los DE más frecuentemente mencionados se encuentran el bisfenol A (BPA), el perclorato, las dioxinas, los ftalatos, los fitoestrógenos, los bifenilos policlorados (PCB), los éteres de difenilo polibromados (PBDE), el triclosán, los compuestos de perfluoroalquilo, los metales pesados y las sustancias de polifluoroalquilo. Cada uno de estos disruptores tiene una fuente principal específica. Por ejemplo, el perclorato se encuentra comúnmente en propulsores sólidos de cohetes, fuegos artificiales y sistemas de despliegue de bolsas de aire. Los tiocianatos se encuentran en los cigarrillos, los fitoestrógenos están presentes en sustancias derivadas de la soja, los bifenilos policlorados se encuentran en pinturas y plásticos, y el bisfenol A se encuentra en plásticos, latas de comida y selladores dentales (4).

Tabla 1: Categorías más comunes de disruptores endocrinos de acuerdo con su naturaleza y acción, y sus principales fuentes

Fuente: (9).

Nota: corte de dosis baja*: dosis por debajo de la dosis más baja a la que se ha medido un cambio biológico o daño.

Como se puede observar en la figura 1, los DE ejercen una variedad de efectos según la fisiología endocrina (6) y se caracterizan por tener una amplia heterogeneidad con respecto al mecanismo de acción, sin embargo, tienen algunas características clave en común (8). Estos compuestos pueden interferir directamente con las vías de señalización que regulan la biosíntesis de esteroides y el metabolismo del cuerpo humano; al interactuar, activar o antagonizar a los receptores de hormonas nucleares y transmembrana, así como al alterar la expresión de receptores hormonales y la transmisión de señales. Además, estas células pueden regular la síntesis hormonal, la distribución de hormonas, los niveles circulantes de hormonas, el metabolismo y el aclaramiento de estas, y el destino de las células que las producen o son sensibles a ellas (10).

Figura 1. : Órganos blanco de disruptores endocrinos Nota: BPA: Bisfenol A; DDT: Dicloro difenil tricloroetano; PCB: Bifenilos policlorados.

Fuente: elaboración propia adaptada de (3)

Se ha demostrado en la literatura científica que, en las células, los DE pueden afectar específicamente a las mitocondrias, perturbando la bioenergética mitocondrial, la biogénesis y la dinámica de esta estructura. Como resultado, se puede generar una sobreproducción de radicales libres de oxígeno, lo cual desencadena la activación de la vía mitocondrial de la apoptosis (4).

Además de los mencionados mecanismos, los DE también pueden provocar cambios epigenéticos, especialmente durante el desarrollo y la diferenciación celular, esto se debe a las modificaciones en el ADN y las histonas, así como a la expresión de ARN no codificante (11).

Los efectos de la exposición pueden diferir dependiendo de la etapa en la que ocurra. Se han observado resultados críticos con respecto a la exposición durante el desarrollo fetal, la primera infancia y la pubertad, ya que en estas etapas ocurre la maduración metabólica, inmune, reproductiva, del neurodesarrollo, entre otras (12). Estos periodos críticos de exposición pueden dar lugar a trastornos endocrinos que afectan tanto a niños como a adultos.

Efectos neurohipotalámicos

Los DE pueden causar perturbaciones en los procesos neuroendocrinos que se originan en el hipotálamo y actuar sobre los receptores de las hormonas esteroideas y otras vías de señalización a nivel cerebral. El periodo crítico de exposición es importante, porque incluso las alteraciones menores en las hormonas pueden perturbar el resultado neurobiológico durante el desarrollo (5).

Entre los mecanismos fisiopatológicos descritos, los principales son los siguientes: alteración en la liberación hipotalámica de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH por su siglas en inglés); interrupción de los ritmos de expresión del gen del ciclo circadiano, tanto a nivel hipofisiario como periférico; efectos en el desarrollo específico de género a nivel cerebral; y alteraciones en la regulación hipotalámica del consumo de energía y control del apetito (5).

Se han realizado estudios en animales, donde se han identificado efectos variables de la exposición de bisfenol A (BPA) en el ARNm de la corteza prefrontal. También se ha observado una disminución en la actividad de la aromatasa sin diferenciación en género, mientras que para la 5α-reductasa 1, su disminución se presenta en mujeres. De igual manera, se ha relacionado la exposición a este agente con una respuesta de estrés atenuada y anormal. También se han detectado acciones estimulantes e inhibitorias de esta sustancia en los sistemas GnRH y la kisspeptina, que desempeñan un rol importante en el crecimiento y maduración sexual (13). Los efectos de la exposición de los bifenilos policlorados y ftalatos no han sido específicos, además, los DE se han asociado con cambios en los niveles de oxitocina y hormona antidiurética (5).

Efectos sobre la función tiroidea y su impacto en el desarrollo del cáncer de tiroides

Al considerar que las hormonas tiroideas tienen un papel crucial para regular el crecimiento y el desarrollo: el metabolismo, la homeostasis energética y el metabolismo del colesterol son mecanismos fundamentales para el desarrollo fetal (14). De igual manera, cualquier alteración en la señalización de estas hormonas puede desencadenar un desequilibrio en el metabolismo o alteración en la composición del peso corporal, teniendo un impacto significativo en la morbilidad (1, 14).

Al tener en cuenta que las hormonas tiroideas maternas son transportadas por la placenta al feto a partir de la sexta semana de gestación y que en el primer trimestre y en parte del segundo, el feto depende completamente del suministro de hormonas tiroideas maternas para su desarrollo, cualquier alteración en el eje como consecuencia de la exposición a los DE podría causar variaciones en su concentración. Varias investigaciones en animales y humanos han confirmado que estos compuestos pueden detectarse en la placenta fetal y en diversos órganos fetales (14). Dentro de los principales mecanismos fisiopatológicos descritos en relación con la tiroides, se encuentran los siguientes: interrupción en la funcionalidad del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y su capacidad secretora, inhibición de la absorción de yodo, alteración en la expresión de enzimas responsables del metabolismo de T4 y su unión a proteínas, interferencia en la biodisponibilidad de la hormona tiroidea y desarrollo de la autoinmunidad tiroidea. Igualmente, se describen acciones en las diferentes etapas de la fisiología tiroidea como la síntesis, la liberación, el transporte, el metabolismo y el aclaramiento, dependiente del tipo de sustancia con la que se tiene el contacto (16). Por ejemplo, el perclorato puede alterar el simportador de sodio/ioduro y, por ende, la absorción de yoduro en el tirocito, los tiocianatos alteran la absorción de yoduro, mientras que los fitoestrógenos inhiben la enzima tiroperoxidasa (TPO), lo que puede provocar bocio.

Por su parte, los bifenilos policlorados pueden actuar como agonistas o antagonistas de los receptores tiroideos, reduciendo los niveles de T4 circulante y provocando un hipotiroidismo relativo. También se ha identificado que un incremento en la expresión de la proteína ácida fibrilar glial provoca neurotoxicidad en los niños. En general, los bisfenoles A, sus análogos y derivados halogenados, perturban la función tiroidea a través de múltiples mecanismos (5), los cuales incluyen la interferencia con la actividad transcripcional de T3, la estimulación de la proliferación celular, la modulación de la biosíntesis de citoquinas y la inducción de la apoptosis (1). Además, se ha observado que estos compuestos compiten por receptores de hormonas tiroideas, alteran su absorción y causan disregulación en la expresión génica tiroidea. Se han encontrado asociaciones positivas, negativas o inexistentes entre los niveles de T4 y la exposición al BPA durante el embarazo; además, estudios prospectivos en cohortes indican que esta exposición puede afectar de manera específica, según el sexo, la concentración normal de hormonas tiroideas (1). Incluso, se ha demostrado que el BPA interfiere en la función tiroidea, al alterar los niveles de TSH en la sangre, y este efecto puede ser el resultado de la acción directa del BPA en la glándula pituitaria por la vía de señalización de estrógenos o, posiblemente, por un aumento temporal en la producción de T3 o T4, activando los mecanismos de retroalimentación, con la posterior inhibición de la liberación de TSH (1). Con respecto a las dioxinas, existe evidencia de que inducen cambios en los niveles de TSH en el recién nacido y una alteración en la función tiroidea más adelante en la vida, después de la exposición in utero (14).

El cáncer de tiroides (CT) está en aumento a nivel mundial en niños y adolescentes, siendo estos últimos los más afectados, con una incidencia 10 veces mayor que los niños más pequeños. Las adolescentes presentan una tasa de incidencia predominante, con una relación hombre-mujer de 1:5. El más frecuente en la población infantil es el carcinoma papilar de tiroides (CPT), que representa el 90 % o más de todos los casos. Por otro lado, el carcinoma folicular de tiroides (CFT) representa el 8-10 % de los casos en niños, mientras que el cáncer de tiroides medular, los tumores pobremente diferenciados y los carcinomas anaplásicos son muy raros en pacientes jóvenes (15).

El tejido tiroideo y su eje parecen ser altamente susceptibles a la exposición tanto prenatal como posnatal a diferentes DE, lo que puede tener un impacto tanto funcional como anatómico. Se han identificado varios mecanismos que explican el mayor riesgo de carcinoma tiroideo en relación con la exposición a DE. En primer lugar, se sugiere que la interrupción del eje hipotálamo-pituitaria- tiroides (HPT) y otras vías de regulación de las hormonas tiroideas podrían ser responsables. En segundo lugar, se sugiere que el daño del ADN, la activación de factores de transcripción oncogénicos y las alteraciones epigenéticas podrían estar involucrados. Finalmente, se ha establecido una relación entre la exposición a DE y la generación de estrés oxidativo, con la consecuente producción de especies reactivas de oxígeno (ROS por sus siglas en inglés). Varios estudios han relacionado la exposición a éteres de difenilo polibromados, bifenilos policlorados, pesticidas y ftalatos con un mayor riesgo de carcinoma de tiroides (15).

Influencia en el tejido adiposo y trastornos metabólicos

En la actualidad, la asociación entre los DE y la epidemia mundial de obesidad ha ganado mayor relevancia, estudios experimentales definen que estos compuestos, también llamados obesógenos, son productos químicos xenobióticos que pueden interferir con el desarrollo normal y los procesos homeostáticos relacionados con la adipogénesis y el equilibrio energético (5, 17). Entre los mecanismos fisiopatológicos asociados a trastornos metabólicos y del tejido adiposo, se incluyen los siguientes: interrupción en el control hipotalámico del comportamiento alimentario, alteraciones en la adipogénesis y la regulación del tejido adiposo, efectos disruptivos directos en las células pancreáticas, interrupción de la señalización de insulina en órganos periféricos, modificaciones en la composición y función de la microbiota, y alteración en la expresión génica de diversas proteínas en las glándulas suprarrenales (16).

La exposición durante la gestación genera cambios dinámicos en el islote pancreático secundario a la acción de las hormonas del embarazo, reprogramando permanentemente las células beta y, por lo tanto, alterando su función a largo plazo. De hecho, se demostró que la exposición gestacional al BPA no solo induce la disfunción metabólica en la descendencia adulta, sino que las madres expuestas también exhibieron intolerancia a la glucosa más adelante en la vida (18). A futuro, la exposición temprana asociada al sedentarismo y una nutrición inadecuada puede aumentar la predisposición a la obesidad en ciertos individuos; además, la exposición a DE puede ser mayor durante etapas de vulnerabilidad, las cuales se caracterizan por un rápido crecimiento y desarrollo. La vía de exposición difiere de acuerdo con el grupo etario, por ejemplo, durante el periodo intrauterino, la exposición se da en relación con el entorno materno. Durante la infancia, puede ocurrir a través de la lactancia materna, los alimentos, las fórmulas infantiles y los productos de uso doméstico y, finalmente, durante la niñez y la pubertad, la exposición está relacionada con la dieta y otros factores ambientales (5, 12).

Estas deducciones se basan en estudios en ratones, donde se ha observado un aumento en la grasa corporal, así como en los niveles de leptina, adiponectina, IL-6 y triglicéridos. Los fitoestrógenos imitan la acción biológica de los estrógenos endógenos, al unirse a los receptores de estrógeno α y β que influyen en la lipogénesis. Otros disruptores como los ftalatos, el bisfenol A y algunos metales como el arsénico, se han asociado con adipogénesis, intolerancia a la glucosa y diabetes (17); mientras que las dioxinas, los compuestos fluorados y algunos pesticidas están emergiendo como posibles obesógenos, aunque aún se encuentran en proceso de investigación. Se ha estimado que el riesgo de obesidad, en escolares de entre 7 y 10 años, mantiene una relación con la exposición a fitoestrógenos y bisfenol A, a través de la dieta (19). Entre las posibles acciones obesogénicas atribuidas a los DE, se encuentran: la activación de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas y del receptor de retinoide X, la promoción de la adipogénesis, el aumento de la actividad enzimática de la 11β-hidroxiesteroide y de la deshidrogenasa tipo 1, el incremento de los niveles sanguíneos de insulina, leptina y adiponectina, la estimulación de la lipogénesis inducida por insulina, la alteración de las vías centrales de regulación de la energía, la reducción en la expresión de la hormona liberadora de tirotropina (TSH) y de los receptores de melanocortina tipo 4 en el núcleo paraventricular del hipotálamo, así como la estimulación de las vías orexigénicas (5).

Los DE tienen la capacidad de inducir diabetes, ya que pueden perturbar el equilibrio de la glucosa, al afectar tanto a las células productoras de insulina como a las de glucagón. Además, cualquier sustancia que cause resistencia a la insulina, independientemente de su capacidad obesogénica o su acumulación en los adipocitos, puede considerarse de riesgo para el desarrollo del síndrome metabólico y la diabetes tipo 2. Estos DE pueden actuar a través de diversos mecanismos, como la estimulación de receptores de proliferadores de peroxisomas, receptores de estrógenos y otros, así como la alteración de la microbiota intestinal que interactúa con el sistema inmunológico. Además, se ha observado que pueden inducir cambios epigenéticos y afectar los niveles de vitamina D, la cual, aunque no se ha encontrado una evidencia significativa, se ha identificado con un mayor riesgo de diabetes mellitus (20). Estudios a nivel mundial sugieren que pueden promover la autoinmunidad y aumentar la susceptibilidad de las células al ataque autoinmune, sin embargo, los resultados han sido contradictorios. Asimismo, en el año 2015, el Consenso de Parma definió que la exposición a estos compuestos durante el periodo de desarrollo podría aumentar la susceptibilidad a la diabetes como a otras enfermedades metabólicas, sin embargo, se requiere de mayor investigación con respecto al papel de esta entidad (20).

Por otro lado, se ha observado que dosis bajas de dietilestilbestrol tienen una relación negativa con la señalización molecular que regula la producción de glucagón, a través de un mecanismo no genómico. Además, se ha comprobado que los compuestos orgánicos persistentes tienen efectos directos en la señalización de la insulina, lo que puede desencadenar resistencia a la insulina al promover la inflamación del tejido adiposo. Asimismo, la exposición al bisfenol A podría estar relacionada con el desarrollo de diabetes tipo 2 (5, 20) y, de igual manera, metales pesados como el arsénico y el mercurio pueden actuar como diabetógenos (3). Por último, la ingesta de una dieta alta en grasas en combinación con la exposición a DE como el ftalato, el bisfenol, los bifenilos policlorados y el tetraclorodibenzo- p-dioxina produce alteraciones específicas en el entorno metabólico de la descendencia, con predominio en hombres de alteraciones en el metabolismo del colesterol, mientras que en mujeres se observa un efecto pronunciado en el metabolismo de la glucosa, debido a una reducción en la expresión del receptor de estrógeno y los genes diana de los estrógenos (5).

Repercusiones en el sistema reproductivo y desarrollo de caracteres sexuales secundarios

En relación con los mecanismos fisiopatológicos asociados con trastornos del sistema reproductivo en ambos sexos, se destaca la interrupción del eje hipotálamo-hipófisis- gonadal, sin embargo, los mecanismos difieren según el género: en las mujeres se observan efectos disruptivos en varios componentes anatómicos del sistema reproductivo, interferencia a nivel de las células germinales, meiosis y formación de folículos, desregulación de la esteroidogénesis, inducción de apoptosis/ atresia en la formación de folículos primordiales y primarios, y un aumento del reclutamiento folicular. Por otro lado, en los hombres se describe la interrupción de la programación embrionaria fisiológica y el desarrollo gonadal, la interrupción de la espermatogénesis y la interferencia en la disponibilidad de testosterona (5, 15).

En varios estudios se han identificado siete principales DE que se asocian con alteraciones en el sistema reproductivo, los cuales incluyen la vinclozolina, el dietilestilbestrol, el diclorodifenildicloroetileno, los bifenilos policlorados, los ftalatos, el bisfenol A y las dioxinas. Cada uno tiene un mecanismo de acción diferente y se relaciona con trastornos específicos, considerando el género. Se ha observado que el riesgo de exposición es mayor durante el desarrollo prenatal y posnatal temprano (7). Con respecto a los ftalatos, se ha identificado una relación con cambios en la pubertad en las mujeres, pero existe divergencia con respecto a la evidencia (5, 21).

En cuanto a los efectos descritos, hay alteraciones en el eje hipotálamo-hipófisis- gonadal, que afectan la producción, la secreción, la unión a portadores, el metabolismo y la excreción de hormonas endógenas. En este sentido, se ha descrito la presentación de pubertad precoz de origen central como resultado de la activación de la secreción de la GnRH, así como de la secreción endógena o la exposición a esteroides sexuales exógenos (5, 22-23).

En el caso de las mujeres, estudios epidemiológicos han detectado niveles más elevados de kisspeptina, donde estos péptidos son secretados por neuronas en los núcleos arcuato y anteroventral del hipotálamo, y desempeñan un papel crucial en la pubertad (24). Estos niveles elevados se han asociado con la exposición a ftalatos y diclorodifenildicloroetano. Por otro lado, se ha observado que la exposición al endosulfán, las dioxinas y el plomo se relaciona con retraso puberal, debido a sus propiedades antiestrogénicas y antiandrogénicas. Además, resulta notable que sustancias aparentemente inofensivas como los aceites de lavanda y de árbol de té, presentes en lociones y cremas, puedan inducir ginecomastia prepuberal debido a sus efectos estrogénicos (5, 25-26). Adicionalmente, en un investigación realizada por Akin et al. (27), los investigadores reportaron que tanto el ftalato de di-2-etilhexilo (DEHP) como el mono (2-etilhexilo) ftalato (MEHP), se correlacionaron significativamente con la resistencia a la insulina y las alteraciones metabólicas en pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP). De igual manera, otros disruptores endocrinos ambientales, como el bisfenol A (BPA) y los éteres de difenilo polibromados (PBDE) interfieren con la biosíntesis y el metabolismo hormonal y causan desviaciones del control homeostático y la reproducción normales que influyen de manera significativa en la presentación de síndrome de ovario poliquístico (28).

En un estudio realizado en Michigan, Estados Unidos, se encontró una relación entre la exposición in utero de niñas cuyas madres residían cerca del altamente contaminado lago Michigan, afectado por desechos industriales. Se observó una relación proporcional entre las concentraciones séricas de diclorodifenildicloroetileno y bifenilos policlorados y la aparición temprana de la menarquia en las niñas. Además, se ha observado una asociación entre el uso de herbicidas y el inicio temprano de la maduración sexual en las niñas. Durante el estudio, se analizaron las concentraciones de diaminoclorotriazina (DACT) en la orina de las madres durante el embarazo y se encontró que las madres de las niñas que experimentaron la menarquia antes de los 11,5 años tenían niveles más altos de DACT que las que comenzaron tras los 11,5 años de edad (29).

La diferenciación de las gónadas masculinas en humanos comienza tempranamente en el desarrollo embrionario, desencadenada por la expresión del gen SRY. Esto lleva a la formación de los cordones espermáticos y la producción de hormonas como la testosterona, esencial para el desarrollo de los genitales externos. Durante la vida fetal y los primeros meses después del nacimiento, ocurren etapas clave en el desarrollo reproductivo masculino, incluyendo la pubertad y la diferenciación de células germinales. La pubertad marca la activación final de la espermatogénesis y la producción de esperma (2).

Dado su papel crítico en el proceso de masculinización, las células de Leydig son blancos importantes de los DE. Durante el primer trimestre del embarazo, es crucial para el proceso de masculinización en los fetos masculinos, el cual es iniciado por la hCG placentaria, a través del receptor hCG/LH. Entre los DE, las dioxinas y otros compuestos organoclorados, son seguramente los primeros y más amplios compuestos distribuidos con disrupción testicular demostrada (22). En estudios en seres humanos, se ha observado que el ácido acetilsalicílico (aspirina), que es un AINE, bloquea la respuesta de los andrógenos a la hCG. Por lo tanto, la exposición a AINE, que funciona como inhibidora de la ciclooxigenasa (COX), en momentos críticos durante la gestación puede afectar negativamente tanto la masculinización como el descenso testicular (2). Adicionalmente, se ha observado una asociación negativa entre la exposición intrauterina al diclorodifenildicloroetileno y las concentraciones séricas de LH y testosterona a los 14 años de edad, así como con la progresión de la pubertad. Por otro lado, en relación con la exposición intrauterina al endosulfán, se encontró que los niños que residían en áreas contaminadas presentaban puntuaciones más bajas de vello púbico y genital, según la escala de Tanner, niveles más bajos de testosterona sérica y concentraciones superiores de LH en suero, comparadas con los niños que vivían en áreas no contaminadas (29).

Repercusión en el crecimiento pre y posnatal

La barrera placentaria no garantiza una protección total contra el paso de sustancias dañinas, lo que implica que la exposición a factores ambientales puede tener efectos duraderos y reprogramar las respuestas fisiológicas normales, tanto durante el desarrollo intrauterino como después del nacimiento. En consecuencia, se han detectado bisfenol A, ftalatos, pesticidas y otros EDC en la placenta y el líquido amniótico, y se han relacionado con el deterioro del desarrollo fetal (24) donde los DE tienen la capacidad de interferir con el adecuado funcionamiento de un regulador crucial del crecimiento prenatal, conocido como el sistema del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), además, bajo procesos de metilación pueden inducir cambios epigenéticos.

En las conclusiones de los estudios epidemiológicos existe variabilidad, donde se ha encontrado una relación entre la exposición a DE y la restricción del crecimiento fetal. En cuanto a la evidencia sobre la relación entre los DE y el compromiso en la altura posnatal, aún no existe evidencia significativa, pero se ha encontrado una relación entre la exposición a dichos disruptores y un rápido aumento de peso en la primera infancia (10).

Efectos sobre las glándulas adrenales

La glándula suprarrenal es sensible a los tóxicos, por su gran vascularización, su capacidad de absorción y almacenamiento de sustancias lipofílicas y concentraciones de enzimas de la familia CYP (5). Además, los mecanismos fisiopatológicos asociados con el deterioro en la función de las glándulas suprarrenales incluyen la desregulación del eje hipotálamo-hipófisis- adrenal, lo cual provoca variaciones en los niveles de cortisol y aldosterona. También se observa una reprogramación de la adaptación al estrés, así como una alteración en la expresión génica de varias proteínas en las glándulas suprarrenales. Además, se produce interferencia en la biosíntesis y el metabolismo de las hormonas esteroideas, debido a la inhibición de enzimas clave en la esteroidogénesis (5, 15).

En cuanto a la evidencia clínica, se ha descrito que uno de los primeros DE es el etomidato, el cual inhibe la enzima CYP11b1 y puede llevar a la insuficiencia suprarrenal. Por otro lado, el mitotano, utilizado en el tratamiento del síndrome de Cushing, se relaciona con la inhibición directa de enzimas esteroidogénicas suprarrenales. Por su parte, el bifenilo policlorado 126 provoca un aumento en la biosíntesis de aldosterona, al incrementar la expresión de la enzima CYP11b2, necesaria para producir aldosterona. Asimismo, se ha informado que el plomo aumenta la síntesis de aldosterona al regular al alza la actividad de CYP11B2 y algunas clases de herbicidas incrementan la expresión del gen CYP19, el cual codifica para la aromatasa, aumentando así la posibilidad de una mayor secreción de estrógeno a nivel suprarrenal (5).