Introducción

Los insulinomas son el tipo más común de tumores neuroendocrinos funcionantes (NETs, según sus siglas en inglés) dentro de la categoría de los tumores neuroendocrinos pancreáticos (PanNETs, según sus siglas en inglés). Aproximadamente, el 30 % los PanNETs son funcionantes, lo que significa que producen una cantidad excesiva de hormonas que resultan en síndromes clínicos característicos, mientras que el resto son no funcionantes (1-3). Estos tumores se originan de las células de los islotes pancreáticos que secretan activamente insulina, lo que provoca hipoglicemia en los pacientes afectados. Se estima que la incidencia de los insulinomas varía entre 1 y 4 casos por millón de personas al año, considerándose neoplasias raras.

Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, entre el 5-10 % de los insulinomas están asociados con la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1, según sus siglas en inglés), un síndrome genético caracterizado por ocurrencia simultánea de neoplasias en órganos endocrinos (4-5). La presentación clínica clásica de los insulinomas sigue la triada de Whipple, que consiste en:

1. Síntomas compatibles con hipoglucemia.

2. Glucosa plasmática baja medida al momento de la presentación de los síntomas.

3. Mejoría de los síntomas con la administración de glucosa.

Esta triada es fundamental para abordar el diagnóstico bioquímico del insulinoma (1, 4).

Una característica clave de los insulinomas es la expresión de receptores de somatostatina (SSTRs, según sus siglas en inglés), los cuales sirven como diana, tanto para el diagnóstico por imagen como para el tratamiento de este tipo de tumores. Se han identificado cinco subtipos distintos de SSTR (SSTR1-SSTR5) en humanos, siendo SSTR2 el más abundantemente expresado en los NETs (6). Estos receptores están ampliamente distribuidos en los tejidos humanos, incluyendo el cerebro, las glándulas suprarrenales, la glándula pituitaria, el páncreas, el tracto gastrointestinal, los riñones y los pulmones. La presencia de SSTR en las células tumorales ha permitido avances en el manejo clínico, particularmente en el diagnóstico por imágenes y las estrategias terapéuticas de los NETs.

La sobreexpresión de SSTR constituye la base para el uso de análogos de somatostatina (SSAs, según sus siglas en inglés), como la octreotida, en el tratamiento médico de los NETs (6-7). Además, se han desarrollado SSAs marcados con radiotrazadores para técnicas de imagen, incluyendo SPECT-SRS (tomografía computarizada por emisión de fotón único-SRS gammagrafia de receptores de somatostatina) con indio-111 (111- In) pentetreotida (Octreoscan) y PET/CT con Ga-68 y análogos de somatostatina, lo que ha mejorado la detección y estadificación de los NETs al dirigirse específicamente a los tumores que expresan SSTR(8). En este artículo, se presenta el caso de una paciente con insulinoma pancreático, en el cual se requirió una combinación de modalidades de imagen preoperatorias invasivas y no invasivas para localizar con precisión la lesión. Este enfoque multimodal permitió una localización exacta y una intervención quirúrgica curativa exitosa.

Presentación del caso

Mujer de 59 años con historia personal de hipertensión arterial, enfermedad del nodo sinusal que requirió colocación de marcapasos bicameral, sin antecedentes familiares de tumores neuroendocrinos ni neoplasia endocrina múltiple y quien se encontraba en tratamiento activo para un carcinoma infiltrante de mama derecha (grado 3, receptor de estrógeno al 100 %, HER2 positivo, Ki-67 del 67 %, clasificación T3N0M0) con doble terapia anti-HER2 (trastuzumab y pertuzumab), junto con carboplatino asociado a paclitaxel.

Durante el tratamiento del cáncer de mama, la paciente desarrolló un cuadro clínico de dos meses de evolución, caracterizado por episodios recurrentes de pérdida de la conciencia y alteraciones del tono postural, que inicialmente ocurrían entre dos y tres veces al día. Posteriormente, reportó un aumento en la frecuencia de los episodios (más de cinco por día), asociado a movimientos anormales involuntarios. En su monitoreo domiciliario, las glucometrías reflejaban valores promedio de 50 mg/dl y, dado el agravamiento de los síntomas, buscó atención médica, dado que los síntomas no mejoraban con la ingesta de alimentos.

Al ingreso a urgencias, se registró un peso de 61 kg sin variación significativa en los últimos meses, talla de 157 cm, índice de masa corporal (IMC) de 24,7 kg/m². Durante la consulta se presenció un episodio sincopal, acompañado de bradipsiquia, diaforesis profusa con una glucometría de 61 mg/dl, considerándose la aplicación de un bolo de dextrosa seguido de una infusión continua al 10 %, sin lograr una respuesta adecuada, ya que los valores glicémicos fluctuaban entre 70 y 75 mg/dl, asociado a sensación de debilidad.

Durante su estancia hospitalaria, se documentaron valores espontáneos de glucosa capilar de 49 mg/dl y glucosa central de 32,5 mg/ dl. Se realizó una evaluación hormonal al momento de la hipoglucemia, encontrando niveles elevados de insulina de 5,04 uUI/ml, péptido C elevado en 9,85 ng/ml y proinsulina en 22,22 pmol/l. Los anticuerpos antiinsulina negativos en un 4,2 % y la cetonemia resultó negativa en trazas de 20 mg/dl de ácido acetoacético (valor de referencia de 80 a 100 mg/ dl). Además, se realizó una prueba de administración de glucagón intravenoso (1 mg), observándose una resolución sintomática y un incremento de la glicemia a 89 mg/dl a los 10 minutos, lo que confirmó la presencia de hiperinsulinemia endógena como causa de la hipoglucemia (tabla 1). Cabe resaltar que la paciente siempre se encontraba con hipoglucemias sintomáticas de rango moderado a severo, lo que facilitó la medición del cortisol sérico, obteniendo un valor de 8,22 ug/dl, por lo que se descartó insuficiencia suprarrenal.

Su tratamiento incluyó, inicialmente, la administración de dextrosa en infusión continua, sin embargo, persistían las hipoglucemias sintomáticas, siendo necesario el ajuste del manejo, por lo que, posteriormente, se agregó dexametasona y diazóxido (5 mg/kg/día dividido en tres dosis), logrando reducir la frecuencia de los episodios de hipoglucemia severa. No se utilizó somatostatina y no se realizó la determinación de sulfonilureas debido a falta de disponibilidad del examen; en los antecedentes farmacológicos no se evidenció uso de productos herbales, sulfonilúreas.

Ante la sospecha de un insulinoma, se indicó una resonancia abdominal contrastada, pero debido a la incompatibilidad con el marcapasos, se optó por una tomografía contrastada, la cual no identificó lesiones focales pancreáticas. Posteriormente, se realizó una endoscopia con ultrasonido, sin hallazgos sugestivos de tumores neuroendocrinos en el páncreas o el duodeno. Sin embargo, ante la persistencia de la sospecha diagnóstica y con facilidad de recursos imagenológicos en el momento, se indicó la toma de una tomografía con emisión de positrones (PET, según sus siglas en inglés) con galio, el cual demostró la presencia de una lesión pancreática (figura 1) con expresión de receptores de somatostatina, con medición de esta en 0,9 mm (figura 2).

Figura 1: Expresión focal e intensa de receptores de somatostatina en el aspecto proximal del cuerpo del páncreas, representado en la TC de baja dosis como una lesión hipodensa de aspecto tumoral, mal definida, SUVmax de 16.3 y Krenning 3.

Fuente: elaboración propia con base en la historia clínica.

Adicionalmente, la PET reveló la expresión focal de receptores de somatostatina en el lóbulo frontal izquierdo del cerebro, con un Krenning score de 2, escala de muy baja captación de receptores de somatostatina, sin hallazgos anatómicos correlacionados en la tomografía axial computarizada (TAC) de baja dosis, lo que planteó un diagnóstico diferencial entre meningioma y compromiso secundario (figura 3), los cuales se descartaron luego de no encontrar lesiones parenquimatosas en la TAC de cráneo contrastada.

Con estos hallazgos y la estadificación realizada, se programó una pancreatectomía distal laparoscópica con preservación del bazo. Durante la cirugía, se observó un páncreas macroscópicamente sano, con lesiones hipervasculares en el cuerpo y la cola del órgano, las cuales se identificaron al realizar la resección. No se encontraron adenopatías satelitales ni tejido pancreático ectópico. Asimismo, la cabeza del páncreas y el hígado no presentaron alteraciones, por lo que se llevó a cabo una pancreatectomía subtotal radical sin complicaciones.

Figura 2: Medición de la lesión pancreática

Fuente: elaboración propia con base en historia clínica.

Figura 3: Expresión de receptores de somatostatina frontal izquierda, Krenning 2, por meningioma.

Fuente: elaboración propia con base en historia clínica.

En el posoperatorio temprano, el paciente mostró un adecuado control glucémico sin necesidad de soluciones de dextrosa, esteroides sistémicos o diazóxido. No se presentaron episodios de hipoglucemia y los niveles bases de insulina fueron normales. El estudio histopatológico confirmó el diagnóstico de tumor neuroendocrino bien diferenciado grado I, con un diámetro tumoral mayor de 9 mm, márgenes de resección pancreática libres de tumor y ausencia de invasión linfovascular o perineural. Los ganglios linfáticos resultaron negativos para malignidad y los estudios de inmunohistoquímica fueron positivos para CKAE1AE3, sinaptofisina, y cromogranina, con un índice Ki-67 del 1,0 %.

Discusión

La hipoglucemia en pacientes no diabéticos se define por la presencia de signos y síntomas de hipoglucemia en presencia de valores bajos de glucosa plasmática y mejoría de los síntomas tras la elevación de concentraciones de glucosa en sangre (10). Cuando es secundaria a hiperinsulinemia endógena, es una condición infrecuente caracterizada por niveles bajos de glucosa en sangre debido a la liberación exógena de insulina. El insulinoma es el tumor neuroendocrino funcionante más común, derivado de los islotes de las células beta pancreáticas que secretan insulina, generando hipoglucemia, con la consecuente sobreestimulación simpática: palpitaciones, hambre, diaforesis, ansiedad, debilidad, temblores, náuseas y síntomas neuroglucopénicos como confusión, pérdida de conocimiento, convulsiones y coma (10-11). Se observa sintomatología habitualmente tras un ayuno nocturno de 8 horas, sin embargo, los pacientes con insulinoma tienden a tener mayor tolerancia a la hipoglucemia con relación a la alteración del umbral de mecanismos contrarreguladores, por lo que es común que pasen años antes de lograr el diagnóstico por la tolerancia a hipoglucemias severas (11-12).

Para lograr un enfoque etiológico de hipoglucemia por hiperinsulinismo endógeno, es necesario durante una hipoglucemia espontánea la medición de glicemia, péptido C, insulina, cetonemia y anticuerpos antiinsulina, o de ser necesario, realizar el test de ayuno “estándar de oro” con medición de glicemia capilar y según los parámetros descritos en el protocolo de 1995 descrito por Service, el cual puede ajustarse según la disponibilidad de exámenes (13-14).

Una vez se establece el diagnóstico bioquímico, se procede a localizar el tumor, esta localización preoperatoria es importante, ya que un 9,0-23,0% de los tumores suelen no palparse durante la laparotomía y de esta búsqueda exhaustiva preoperatoria dependerá la extirpación exitosa del mismo (14), con herramientas diagnósticas no invasivas e invasivas, buscando resecar con éxito el tumor y minimizar la pérdida del tejido pancreático normal.

El diagnóstico de los insulinomas ha mejorado significativamente con los avances en las técnicas de imagen, lo que ha llevado a una reducción en la necesidad de procedimientos invasivos (2-3). Anteriormente, el muestreo venoso hepático tras estimulación intraarterial selectiva con calcio era una técnica utilizada para la localización preoperatoria del insulinoma, con casos donde las imágenes convencionales no eran concluyentes(3); sin embargo y en la actualidad, esta técnica se emplea con menor frecuencia debido a una mayor resolución de los métodos de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones con galio-68 (PET-CT con Ga-68), que permite la localización, estadificación y detección de la sobreexpresión de receptores de somatostatina tipo 2, que corresponde aproximadamente al 80,0 % de los insulinomas, con capacidad de detección de lesiones de 1 cm e incluso de hasta 6 mm (15), permitiendo así facilitar la detección de este tipo de tumores, reduciendo la necesidad de procedimientos invasivos.

El uso de imágenes para el diagnóstico de los insulinomas presenta retos, particularmente para tumores indolentes, los cuales pueden exhibir una expresión baja de receptores de somatostatina (3, 16). Las modalidades de imagen tradicional, como la TAC con contraste y la RMN, son la primera línea como opción diagnóstica, pero fallan en detectar lesiones pequeñas o tumores de bajo grado. La EUS tiene una alta sensibilidad para lesiones pancreáticas, pero falla en la capacidad de realizar un estadiaje corporal completo (17) (tabla 1).

Dentro de las opciones en medicina nuclear, la tomografía computarizada por emisión de fotón único con rastreo de receptores de somatostatina utilizando 111-ln-penteotrida (SPECT-SDR Octreoscan) y la PET/CT con Ga-68 radiomarcado con análogos de somatostatina (SSA-PET/CT) son usados ampliamente para detectar NETs (6). SPECT-SRS, usando 111-In-pentetreotido, se une primariamente a los receptores SSTR2 y SSTR5 (7, 18), y aunque provee imágenes corporales totales, su sensibilidad es relativamente baja, requiriendo protocolos de días y ofreciendo una resolución espacial limitada, siendo menos efectivo para la detección de tumores pequeños o indolentes.

Por el contrario, el Ga-68 SSA-PET/CT ha revolucionado las imágenes en los NETs, ofreciendo una alta afinidad para receptores de somatostatina, resolución superior y tiempos de adquisición más cortos. Los tres principales trazadores incluyen:

•  Ga-68 DOTATATE (DOTA-Tyr3-Octreotate): alta afinidad para los receptores SSTR2 (10 veces más alta comparada con otros).

•  Ga-68 DOTATOC (DOTA-Tyr3-Octreotide): unión fuerte a receptores SSTR2 y SSTR5.

•  Ga-68 DOTANOC (DOTA-Nal3-Octreotide): su blanco es receptores SSTR2, SSTR3 y SSTR5, permitiendo una detección más amplia de NETs.

El PET/CT Ga-68 supera al SPECT-SRS con sensibilidades reportadas de 85,0-95,0 % y especificidades del 90,0-100 % para detectar tumores que expresan receptores SSTR2 (12), sin embargo, tiene limitaciones en detectar insulinomas indolentes, los cuales pueden expresar receptores como el péptido de glucagón (GLP-1R) más que receptores SSTR2, llevando a resultados falsos negativos.

Las imágenes funcionales con análogos de somatostatina radiomarcados han ganado reconocimiento con el estándar de oro para el estadiaje, la detección de recurrencias, el diagnóstico y la selección terapéutica de tumores neuroendocrinos, especialmente en la terapia con radionucleidos dirigidos a receptores peptídicos (PRRT, en inglés, peptide receptor radionuclide therapy) con itrio-90 (Y-90) o lutecio-177 (Lu-77).

En casos donde el PET/CT Ga-68 no logra detectar la lesión, se puede considerar el uso de PET dirigido a receptores de GLP-1, una alternativa útil para identificar insulinomas que no expresan SSTR2 y que podrían pasar desapercibidos en estudios convencionales (8, 17).

En este caso, la PET/CT con Ga-68 y SSAs fueron herramientas útiles para la localización del insulinoma, facilitando una planificación quirúrgica precisa. La expresión de receptores SSTR2 y la captación del radiomarcador en los estudios de la paciente no indican necesariamente malignidad, sino que sugieren la presencia de un tumor susceptible a tratamiento farmacológico y a técnicas de imagen basadas en radionúclidos, dirigidos a receptores de somatostatina.

Conclusión

El presente reporte de estudio explica los desafíos en el diagnóstico de insulinomas y destaca la superioridad de la PET/CT con Ga-68 sobre los métodos de imagen convencionales. Si bien la TC, la RMN y la EUS siguen siendo herramientas valiosas, la PET/CT con Ga-68 se ha convertido en la modalidad más sensible para detectar tumores que expresan SSTR2, lo que ayuda a una localización precisa y a la planificación quirúrgica cuando no se ha localizado con métodos convencionales; sin embargo, sus limitaciones para la detección de insulinomas indolentes requieren de un enfoque de imagen multimodal, en particular cuando las imágenes estándar no logran identificar la lesión.

Contribución de los autores

Eliana Aviles: conceptualización, análisis formal, investigación y escritura (borrador original); Oswaldo Rincón Sierra: conceptualización y análisis formal; Diana Maritza Parra Cárdenas: conceptualización y análisis formal; Yency J. Forero: escritura (correcciones del arbitraje y de edición).

Declaración de fuentes de financiación

Los autores declaran que no hubo ninguna fuente de financiación para la realización o publicación de este artículo.

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés que informar relacionados con este manuscrito. No se han identificado relaciones financieras o personales con organizaciones o individuos que pudieran influir en el contenido de este trabajo.

Implicaciones éticas

Todas las técnicas realizadas estuvieron acorde con la Declaración de Helsinki de 1975. El consentimiento informado fue obtenido del paciente, quien aprobó el uso de sus fotografías como también que estas no revelaran su identidad. De acuerdo con el artículo 11 de la Resolución 008430 de octubre de 1993, el presente caso clínico se considera una investigación sin riesgo.

Uso de inteligencia artificial (IA)

Los autores declaran que no usaron inteligencia artificial en la elaboración o escritura de este artículo.

Declaración de datos

Los autores declaran que no existen datos publicados en acceso abierto, para este artículo. Cualquier consulta al respecto, se debe contactar directamente a la autora de correspondencia.