Enfoque diagnóstico

El enfoque clínico se basa en el reconocimiento del fenotipo y del comportamiento clásico de la MODY, permitiendo identificar a los pacientes que se benefician de la realización de estudios genéticos confirmatorios. Dentro de las variables que modifican la probabilidad diagnóstica de la MODY se encuentran: la edad del debut; la evolución estable de la enfermedad, con niveles de HbA1c entre 5,6 % y 7,6 %; la ausencia de obesidad, síndrome metabólico y antecedentes familiares de diabetes. Basado en dichas variables, se han descrito herramientas de probabilidad diagnóstica: el puntaje de Shields fue validado en Reino Unido para estimar la probabilidad de diabetes tipo MODY (5), sin embargo, este puntaje no ha sido validado en la población colombiana. En América Latina se realizó la validación de dicho score en Brasil, donde se recomendó el uso de un puntaje mayor al 60,0 % de probabilidad de MODY para realizar un estudio genético en población no caucásica, sin embargo, un puntaje mayor al 40,0 % puede ser aplicado en centros de referencia donde se cuente con la disponibilidad de recursos para la realización de pruebas genéticas, dado que dicho punto de corte tiene un adecuado rendimiento diagnóstico, con sensibilidad y especificidad del 97,0 % y el 96,0 %, respectivamente, valor predictivo positivo (VPP) del 91,0 % y valor predictivo negativo (VPN) del 99,0 % (6).

La Asociación Americana de Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés) plantea considerar el diagnóstico de MODY posterior a descartar una etiología autoinmune con un punto de corte para MODY >5,0 % (2). Por su parte, la Endocrine Society recomienda, como punto de corte, un puntaje >25,0 % para proceder a realizar estudio genético, no obstante, si bien puntos de corte más bajos aumentan la capacidad de captar casos, esto puede llevar a gastos elevados en un país en vías de desarrollo, de ahí la importancia de la precisión del juicio clínico al momento de hacer el abordaje diagnóstico de diabetes (7).

Características clínicas

MODY es una patología clínica y genéticamente heterogénea. Los avances en las pruebas genéticas han permitido reconocer y clasificar la enfermedad en 14 subtipos relacionados con genes mutados específicos, no obstante, entre el 80,0 % y el 95,0 % de los casos están relacionados con mutaciones en los genes del factor nuclear de hepatocitos 4α (HNF4A), glucocinasa (GCK) y factor nuclear de hepatocitos 1α (HNF1A), siendo esta última mutación la relacionada con el subtipo 3, que es el más frecuente, correspondiendo al 40,0 %-50,0 % de los casos de MODY (8).

Los criterios diagnósticos iniciales de la MODY fueron planteados por Tattersall y Fajans en 1975, quienes consideraron el diagnóstico en pacientes con diabetes antes de los 25 años, la historia familiar con patrón de herencia autosómica dominante, la preservación de la función de la célula beta pancreática (ausencia de requerimiento de insulina) y la ausencia de obesidad y de cetoacidosis (9). A partir de la descripción de la mutación en GCK en 1992 y tras los avances en pruebas genéticas, así como el desarrollo de la secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés), se han identificado diferentes mutaciones asociadas con los subtipos de la MODY (1), sin embargo, es probable que las estadísticas estén subestimadas para América Latina, y que existan aún mutaciones genéticas sin identificar y que correspondan con los casos con características sugestivas de MODY con pruebas genéticas negativas, descritos como MODY-X (10-11).

En ese sentido, aunque la MODY se caracteriza por compartir ciertas características comunes, actualmente se comprende como un grupo de enfermedades heterogéneas, donde cada mutación genética se asocia con un fenotipo monogénico que puede tener características particulares en su presentación y responder a distintas estrategias terapéuticas. Además de las características ya mencionadas, la MODY se suele cursar con hiperglucemia leve y comportamiento estable, principalmente al inicio de la enfermedad, así como con ausencia de autoinmunidad relacionada con la célula beta pancreática (1, 12), Por otro lado, la MODY debe considerarse en pacientes con antecedentes familiares de diabetes en primera línea de consanguinidad, en al menos dos generaciones consecutivas si uno de los familiares fue diagnosticado antes de los 25 años, asimismo, el diagnóstico debe contemplarse en casos con afectación en tres generaciones sucesivas, independientemente de la edad de presentación (13-14). En la tabla 1 se describen las características típicas que comparten los diferentes subtipos de MODY y aquellas específicas de los subgrupos más frecuentes.

Dentro de los subtipos más frecuentes, MODY-1 puede presentarse con hipoglucemia hiperinsulinémica neonatal y, posteriormente, desarrollar diabetes durante la adolescencia. Por su parte, MODY-2 se caracteriza por hiperglucemia en ayunas leve con pobre progresión y usualmente no presenta hiperglucemia posprandial significativa, manteniendo un promedio de HbA1c entre 5,7 % y 7,5 %. Estos suelen ser pacientes asintomáticos diagnosticados durante estudios de rutina y se asocian con bajas tasas de complicaciones microvasculares. MODY-3 comparte su presentación en la adultez joven o en la adolescencia con MODY-1, puede presentar glucosuria posprandial antes del desarrollo de los criterios de diabetes y se asocia con el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares descritas en diabetes tipo 1 y 2. Finalmente, MODY-5 se asocia con alteraciones pancreáticas, renales y genitourinarias, destacando el síndrome de quistes renales y diabetes, malformaciones en herradura y desarrollo de enfermedad renal crónica hasta en el 50,0 % de los pacientes antes de los 45 años (1, 8).

En relación con los subtipos menos frecuentes, hay menos características descritas debido a su baja prevalencia. Se han identificado alteraciones pancreáticas, más específicamente agenesia, malignidad y disfunción pancreática exocrina en los subtipos 4, 7 y 8, respectivamente, y los subtipos 10, 12 y 13 se asocian con diabetes neonatal (1, 15). En la tabla 2 se describen los diferentes tipos de MODY con el tipo de mutación, las implicaciones fisiopatológicas y la opción terapéutica.

MODY-10 es un subtipo poco frecuente de diabetes monogénica, causado por una mutación en el gen INS, que codifica la insulina. Esta mutación fue descrita por primera vez en el año 2008 (16) y ha sido documentado en, aproximadamente, 25 familias, con una edad promedio de presentación a los 13 años y caracterizado por hiperglucemia, que generalmente sigue un curso estable (1, 11). La presentación clínica de estas personas puede variar considerablemente según la penetrancia del gen afectado, manifestándose desde hiperglucemia leve hasta casos de pérdida significativa de la función de las células beta, con la consiguiente necesidad de terapia con insulina. Además, se han reportado complicaciones asociadas con este subtipo de MODY, principalmente retinopatía, nefropatía diabética y neuropatía. Hasta la fecha, para su tratamiento se describe el manejo con sulfonilureas o dosis bajas de insulina (10-11).

Diagnósticos diferenciales: MODYcomo un reto clínico

Los avances en las pruebas genéticas han permitido una clasificación precisa y un diagnóstico certero de MODY; sin embargo, se ha descrito que hasta el 80,0 % de los casos están erróneamente diagnosticados como diabetes tipo 1 o 2 (17-18). El diagnóstico adecuado del tipo de diabetes es fundamental, ya que permite brindar un tratamiento dirigido y facilita la adecuada identificación de familiares posiblemente afectados por la enfermedad (7, 19).

El principal diagnóstico diferencial de la MODY es la diabetes tipo 1 (DT1). La presencia de un nivel de péptido C superior a 200 pmol/l, tras 3-5 años del diagnóstico y que permite descartar el periodo de luna de miel, junto con la ausencia de autoanticuerpos (como la descarboxilasa del ácido glutámico, la antitirosina fosfatasa IA2, los antiislotes y los anticuerpos contra el transportador de zinc 8), son los factores clave que diferencian la diabetes tipo 1 de la MODY (3, 8, 20); no obstante, se ha observado la presencia de autoanticuerpos hasta en un 1,7 % de la población general (21) y esta prevalencia puede ser aún mayor en pacientes con MODY.

En una cohorte de 28 pacientes con diagnóstico confirmado de MODY con mutaciones en HNF1A, HNF4A y GCK, se encontró positividad de anticuerpos anti-GAD o anti-IA-2 en el 25,0 % de los casos y la presencia de estos anticuerpos se asoció con niveles más elevados de HbA1c al momento del diagnóstico (22), aunque se requieren estudios a largo plazo para evaluar el control glucémico y el desarrollo de complicaciones en estos pacientes. Ante este nuevo panorama, la positividad de autoanticuerpos como criterio de exclusión para MODY puede ser cuestionada, y cada caso debe analizarse de manera individual, considerando las características fenotípicas y el uso de calculadoras de probabilidad diagnóstica.

Adicionalmente, en relación con la presentación clínica, es fundamental considerar las características del debut del paciente, que pueden orientar el enfoque diagnóstico. En diabetes tipo 1, la destrucción autoinmune de la célula beta pancreática lleva a una deficiencia absoluta de insulina, lo que conlleva a un inicio abrupto, con síntomas catabólicos y, en muchos casos, a crisis hiperglucémicas agudas, en particular cetoacidosis diabética o, al menos, la presencia de cetosis (2, 23). La ausencia de dichas características debe hacer sospechar de otros tipos de diabetes, la MODY suele tener una forma de presentación progresiva y con un curso clínico larvado, por lo que rara vez ocasiona falla de célula beta que conlleve a síntomas catabólicos, no obstante, dicha clínica depende del subtipo en relación con la mutación genética asociada (7).

Si bien la diabetes tipo 2 (DT2) es la más frecuente, se debe ejercer un correcto ejercicio diagnóstico antes de catalogar a una persona con esta enfermedad, más aún, ante la ausencia de marcadores bioquímicos específicos que permitan hacer una clasificación precisa. Las principales características que permiten diferenciar la MODY de la DT2 son la ausencia de resistencia a la insulina y de obesidad, así como una marcada sensibilidad al manejo con sulfonilureas (7-8).

El diagnóstico temprano de MODY enfrenta barreras relacionadas con el paciente, como el reconocimiento de antecedentes y la adherencia al seguimiento; con el sistema de salud, como el acceso a pruebas diagnósticas; y barreras relacionadas con el personal médico, cuya capacidad para identificar formas poco comunes de diabetes es crucial. Este último factor es el principal responsable de los diagnósticos erróneos y tardíos de MODY (24). Por ello, es fundamental ampliar la literatura científica sobre los tipos menos comunes de diabetes, no solo para especialistas, sino para familiarizar a médicos de atención primaria en la identificación de características de sospecha de diabetes monogénica.

En la figura 1 se presenta un algoritmo propuesto por los autores que detalla el proceso diagnóstico de MODY, con el que se pretende sensibilizar en la sospecha diagnóstica y realización de pruebas genéticas a población específica. Este enfoque representa el primer paso en la implementación sistemática de la evaluación de probabilidad diagnóstica en un centro de referencia y es un acercamiento a la medicina de precisión en el campo clínico, basado en la caracterización fenotípica y genética de los pacientes.

Tratamiento de la MODY

El diagnóstico y la clasificación precisos de la diabetes son cruciales, ya que cada tipo tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas distintas. En la MODY, el tratamiento varía según el subtipo, tradicionalmente las sulfonilureas han sido la primera línea por su capacidad para estimular la secreción de insulina, a través de los canales de potasio sensibles al ATP (KATP) en las células beta del páncreas; sin embargo, con el tiempo, la función de las células beta puede deteriorarse, requiriendo terapias adicionales para mantener un control glucémico adecuado (25-26).

Las personas con GCK-MODY, generalmente, presentan hiperglucemia leve y estable en ayunas que, salvo en situaciones especiales como el embarazo, no requiere tratamiento antidiabético. En contraste, los pacientes con HNF1A-MODY o HNF4A-MODY responden bien a dosis bajas de sulfonilureas, consideradas la terapia de primera línea, aunque algunos pueden necesitar terapia con insulina con el tiempo (27).

En los últimos años, los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de la DPP- 4 han emergido como opciones de segunda línea en ciertos tipos de MODY, particularmente en quienes pierden respuesta al uso de sulfonilureas o desarrollan hipoglucemias con el tratamiento (28). Fármacos como semaglutida y liraglutida han mostrado ser efectivos en mejorar el control glucémico, con menor riesgo de hipoglucemia y ofreciendo beneficios adicionales, como reducción del riesgo cardiovascular (29).

Por su parte, los inhibidores de la DPP-4 han mostrado una eficacia moderada como tratamiento adyuvante, mejorando la variabilidad glucémica sin aumentar el riesgo de hipoglucemia. Estos tratamientos representan una opción eficaz y segura para pacientes con MODY, que son altamente sensibles a las sulfonilureas o cuando la monoterapia no es suficiente (30).

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la MODY: Nota. *:antecedentefamiliar de diabetes en primera línea de consanguinidad en tres generaciones sucesivas o en dos generaciones si uno de los familiares fue diagnosticado antes de los 25 años; °: medición de al menos tres anticuerpos (anti-GAD 65, antiislotes, antiinsulina, ZnT8); †: péptido C medido en el periodo posprandial, idealmente en las siguientes cinco horas posteriores a la ingesta. Se debe realizar, simultáneamente, la medición de glucosa sérica para descartar hipoglucemia y realizar una interpretación adecuada del valor del péptido C, según la glucemia central, considerando que, en hiperglucemia, un péptido C bajo indica deficiencia significativa de insulina endógena. En caso de glucosa sérica menor de 70 mg/dl, se debe repetir el péptido C tomado en condiciones adecuadas.

Fuente: elaboración propia.