Tratamiento no farmacológico

Las intervenciones no farmacológicas constituyen la piedra angular del manejo de la MAFLD. Estas medidas incluyen la modificación de hábitos dietéticos, el incremento de la actividad física y el control de comorbilidades metabólicas. Diversos estudios han demostrado que tales intervenciones pueden lograr no solo la reducción de la esteatosis hepática, sino incluso la reversión de la inflamación y la fibrosis en algunos pacientes (26). A continuación, se detallan las principales estrategias no farmacológicas.

Figura 2. : Enfoque diagnóstico y seguimiento para pacientes de alto riesgo de progresión de fibrosis hepática Nota. *Losfactores de riesgo cardiometabólicos enunciados en la tabla 1.

Fuente: adaptado de (1, 7).

Pérdida de peso y dieta

La pérdida de peso es el factor más importante en el manejo de la MAFLD, ya que existe una relación dosis-respuesta entre la magnitud de la reducción ponderal y la mejoría histológica hepática. Estudios con biopsias hepáticas pareadas han mostrado que una pérdida de al menos 7 % - 10% del peso corporal se asocia con resolución de la NASH y regresión de la fibrosis en un número significativo de pacientes. En un estudio prospectivo de 261 pacientes con NASH, una disminución ≥ 7 % del peso se tradujo en mejoría significativa de la actividad necroinflamatoria hepática, mientras que una reducción ≥ 10 % se asoció con la mejoría o estabilización de la fibrosis en hasta el 80 % de los casos (26). Estos hallazgos fueron corroborados por un ensayo clínico controlado que demostró que la reducción de peso mediante dieta hipocalórica y ejercicio mejora la histología hepática en comparación con la ausencia de intervención (27). Por lo tanto, se recomienda establecer como objetivo inicial una pérdida ponderal del 7 % - 10 % para pacientes con MAFLD, mediante combinaciones de dieta y actividad física supervisadas.

En cuanto a la dieta, no existe un régimen único; sin embargo, la restricción calórica sostenida es el factor clave para lograr la reducción de peso. Se aconseja una dieta equilibrada, reduciendo la ingesta de carbohidratos simples, azúcares añadidos y grasas saturadas. Diversos patrones dietéticos han sido evaluados; entre ellos, la dieta mediterránea ha mostrado beneficios específicos en la MAFLD. En un ensayo cruzado con pacientes obesos, la dieta mediterránea (rica en grasas monoinsaturadas y fibra, con consumo regular de frutas, verduras, granos integrales, pescado y aceite de oliva) logró una mayor disminución de la esteatosis hepática medida por resonancia magnética, en comparación con una dieta isocalórica baja en grasa y alta en carbohidratos, independientemente de la pérdida de peso alcanzada (28). Además de su efecto sobre el hígado graso, la dieta mediterránea se asocia con mejoras en el perfil cardiometabólico, incluyendo la reducción de eventos cardiovasculares, lo que la convierte en una recomendación atractiva dado que muchos pacientes con MAFLD presentan síndrome metabólico (29). En resumen, cualquier plan nutricional que facilite una reducción de peso sostenida será beneficioso; no obstante, se sugiere fomentar patrones dietéticos saludables como el mediterráneo por sus efectos hepáticos y extrahepáticos positivos.

Ejercicio físico

El ejercicio físico regular es el segundo pilar del tratamiento no farmacológico. La actividad física contribuye a reducir la grasa hepática y a mejorar la sensibilidad a la insulina, incluso en ausencia de pérdida de peso significativa. Una revisión sistemática de ensayos clínicos constató que tanto el ejercicio aeróbico como el entrenamiento de resistencia son eficaces para disminuir la esteatosis hepática (30). En general, se recomiendan al menos 150 minutos semanales de ejercicio aeróbico de intensidad moderada o combinaciones equivalentes, distribuidos en 3 a 5 sesiones, junto con ejercicios de fuerza muscular.

Estudios específicos han demostrado beneficios independientes del peso: por ejemplo, un ensayo cuasi-experimental asignó aleatoriamente a pacientes con MASLD a diferentes rutinas (ejercicio aeróbico de alta o baja intensidad frente a un grupo control sedentario) y encontró reducciones significativas de la grasa hepática en los grupos de ejercicio, aun sin cambios drásticos en el peso corporal. De forma similar, un ensayo con entrenamiento de resistencia progresivo evidenció disminución de la esteatosis y mejorías metabólicas.

En conjunto, la evidencia sugiere que combinar ejercicio aeróbico y de fuerza es óptimo, adaptando la intensidad a la condición física del paciente. Por ejemplo, pacientes con baja capacidad cardiopulmonar podrían beneficiarse de entrenamientos de resistencia de menor impacto como inicio, incrementando gradualmente el componente aeróbico. El objetivo es alcanzar mejoras graduales en la capacidad física, ya que ello se asocia con reducciones en las enzimas hepáticas y en el contenido graso del hígado (30).

Cirugía bariátrica

En pacientes con obesidad mórbida u obesidad clase II asociada a comorbilidades metabólicas, la cirugía bariátrica puede considerarse como parte del manejo integral de la MASH. Si bien la cirugía no se indica específicamente para tratar la MASH de forma aislada, la marcada pérdida de peso que induce suele conllevar importantes mejoras histológicas hepáticas. Un estudio en pacientes con obesidad severa y MASH sometidos a cirugía bariátrica (principalmente bypass gástrico o manga gástrica) documentó la resolución completa de la esteatohepatitis en hasta el 85 % de los casos un año después del procedimiento, junto con una reducción significativa de la fibrosis hepática en la mayoría de los pacientes (28). Otro estudio reportó que la cirugía bariátrica logró disminuir los componentes lesionales de MASH (esteatosis, inflamación y balonización hepatocelular) de forma más pronunciada que las intervenciones no quirúrgicas en pacientes con obesidad mórbida. Aunque estos procedimientos conllevan riesgos quirúrgicos y requieren una selección cuidadosa del paciente, sus beneficios metabólicos y hepáticos a largo plazo pueden ser sustanciales (28, 31). En resumen, la cirugía bariátrica es una opción efectiva para pacientes con obesidad significativa en quienes hayan fracasado las medidas conservadoras, logrando una pérdida ponderal mantenida > 20 % - 30 % y frecuentemente induciendo la remisión de la MASH (en ausencia de contraindicaciones quirúrgicas).

Cabe destacar que, además de las medidas anteriores, es fundamental abordar las comorbilidades asociadas. Un control estricto de la diabetes mellitus, la dislipidemia y la hipertensión arterial forma parte del tratamiento integral de la MAFLD. La restricción en el consumo de alcohol (incluso moderado) también es aconsejable, ya que el alcohol puede exacerbar el daño hepático, sobreañadiéndose a la lesión metabólica subyacente.

Tratamientos farmacológicos

Aunque las intervenciones en el estilo de vida son la base del manejo, muchas veces resultan insuficientes debido a dificultades en la adherencia a largo plazo. Por ello, se han investigado numerosas terapias farmacológicas para la MAFLD/MASH. Las guías internacionales de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (AASLD y EASL, respectivamente) actualmente recomiendan la pioglitazona y la vitamina E como opciones terapéuticas en pacientes con MASH comprobada, considerando sus beneficios demostrados en ensayos clínicos (31).

Al mismo tiempo, una variedad de agentes emergentes se encuentra en distintas fases de investigación. En esta sección se revisan las principales farmacoterapias, distinguiendo entre tratamientos disponibles con evidencia actual y nuevas terapias en investigación respaldadas por ensayos clínicos recientes.

Tratamientos farmacológicos actuales recomendados

Pioglitazona (tiazolidinediona): la pioglitazona, un agonista del receptor activado por proliferador de peroxisomas gamma (PPAR-γ), mejora la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos y favorece la redistribución de lípidos desde órganos como el hígado hacia el tejido adiposo subcutáneo. Varios ensayos clínicos han evaluado su eficacia en la MASH.

En el estudio PIVENS (pioglitazona vs. vitamina E vs. placebo), un ensayo aleatorizado de 96 semanas en pacientes con MASH no diabéticos, la pioglitazona mejoró significativamente la esteatosis, la inflamación lobulillar y el grado de balonización hepatocelular, logrando la resolución de la MASH en un porcentaje mayor que el placebo (aunque no alcanzó significancia estadística para el objetivo primario definido como mejoría compuesta del MASH). En ese mismo estudio, la pioglitazona se asoció con una tendencia a reducir la fibrosis hepática, aunque la diferencia con placebo no fue estadísticamente significativa al término del ensayo (32).

Sin embargo, metaanálisis subsecuentes han confirmado que el uso de pioglitazona produce mejoría en la fibrosis en pacientes con MASH (33, 34). Por ejemplo, un metaanálisis de Musso et al. mostró que las tiazolidinedionas lograron mayor regresión de la fibrosis avanzada en MASH en comparación con placebo (33). En otro análisis combinado más reciente, la pioglitazona aumentó aproximadamente tres veces la probabilidad de resolución de NASH histológica frente a la ausencia de tratamiento, evidenciando además un efecto beneficioso en la fibrosis (34).

Pese a estos beneficios, la pioglitazona no está exenta de efectos adversos. En los ensayos se ha observado que su uso conlleva una ganancia ponderal promedio de 2 a 5 kg, un aspecto indeseable en esta población de pacientes con sobrepeso u obesidad. Dicho aumento de peso parece relacionado con la expansión del tejido adiposo subcutáneo que induce el fármaco al mejorar la captación periférica de ácidos grasos (31). Otros eventos adversos asociados incluyen la retención de líquidos y el edema periférico, con potencial riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes predispuestos. También se ha descrito una reducción discreta de la densidad mineral ósea y mayor incidencia de fracturas óseas en mujeres posmenopáusicas tratadas prolongadamente con tiazolidinedionas (35).

En cuanto a la preocupación por cáncer de vejiga, algunos estudios iniciales sugirieron un leve aumento del riesgo con pioglitazona; sin embargo, análisis más amplios no han confirmado una asociación estadísticamente significativa (31). En general, se considera que la pioglitazona tiene un perfil de seguridad aceptable en pacientes sin contraindicaciones (insuficiencia cardiaca clase III-IV, enfermedad hepática avanzada o antecedentes de cáncer vesical). Las guías de práctica clínica de la AASLD recomiendan valorar su uso en pacientes con MASH establecida, especialmente aquellos con diabetes tipo 2 o prediabetes, tras discutir los posibles efectos secundarios (31-32). Su dosis típica es 30-45 mg diarios, y suele requerir al menos 12 meses para evidenciar mejoras histológicas notables. En pacientes con NASH y diabetes concomitante, la pioglitazona puede cumplir un doble propósito al mejorar tanto el control glucémico como la enfermedad hepática (32).

Vitamina E (alfa-tocoferol): el razonamiento para usar vitamina E en la MASH deriva de su acción antioxidante, buscando mitigar el estrés oxidativo implicado en la patogénesis de la lesión hepatocelular. La evidencia más sólida proviene también del ensayo PIVENS, donde la vitamina E (800 UI/día) logró mejoras histológicas significativas en pacientes con MASH no diabéticos: aproximadamente el 43 % alcanzó la resolución de la MASH (definida por desaparición de la inflamación y balonización) comparado con 19 % en el grupo placebo. La vitamina E se asoció con reducciones en la esteatosis y la inflamación lobulillar, aunque no tuvo impacto claro en la fibrosis hepática en ese estudio (32). Un análisis combinado posterior (que agrupó los datos de PIVENS con los del ensayo FLINT de ácido obeticólico) corroboró que la vitamina E mejora la esteatosis y algunos indicadores de daño hepatocelular, pero no demostró efecto significativo sobre la fibrosis (34). Con base en estos resultados, la AASLD recomienda la vitamina E a dosis de 800 UI diarios como tratamiento de primera línea en pacientes adultos con MASH confirmada por biopsia que no tengan diabetes (31). En pacientes con diabetes tipo 2, la indicación es más controvertida; algunos estudios sugieren que podría ser también beneficiosa en diabéticos (con resultados histológicos positivos en subanálisis de ensayos) (36); sin embargo, persisten preocupaciones de seguridad a largo plazo.

Los efectos adversos y riesgos del uso crónico de altas dosis de vitamina E deben considerarse. Estudios poblacionales y metaanálisis han encontrado una asociación entre la suplementación prolongada con vitamina E y un ligero aumento en la mortalidad por todas las causas, aunque la causalidad es incierta. Asimismo, un metaanálisis de ensayos clínicos sugirió que la vitamina E podría elevar el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico (ictus hemorrágico) en comparación con placebo (37). Otro hallazgo relevante proviene del ensayo SELECT en población general, donde la suplementación con 400 UI diarios de vitamina E se asoció a un aumento pequeño pero significativo en la incidencia de cáncer de próstata en varones de mediana edad (38).

Si bien estos riesgos absolutos son bajos, se recomienda precaución: la vitamina E está contraindicada en pacientes con antecedentes de cáncer de próstata y debe usarse con mesura en aquellos con factores de riesgo cardiovascular significativos, debido al posible riesgo de ictus hemorrágico. En suma, la vitamina E puede considerarse en adultos no diabéticos con MASH, valorando individualmente la relación beneficio-riesgo y evitando su uso prolongado más allá de 2 años sin reevaluación periódica (32).

Otros tratamientos con evidencia limitada: la pentoxifilina, un agente inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) oral, ha sido investigada en la MASH por su potencial efecto antiinflamatorio. Algunos ensayos pequeños mostraron reducciones modestas de aminotransferasas y mejoría en la inflamación lobulillar; sin embargo, los resultados sobre fibrosis han sido inconsistentes. Un metaanálisis de ensayos controlados indicó que la pentoxifilina produjo mejoría modesta en el grado de esteatosis y en los niveles de ALT, sin cambios concluyentes en la histología global en comparación con placebo (39). Por tanto, aunque es relativamente segura, la pentoxifilina no es parte del tratamiento estándar y podría considerarse solo de manera individualizada en pacientes que no toleran o no son candidatos a pioglitazona/vitamina E, teniendo en cuenta la evidencia limitada.

Por otro lado, la metformina, pese a ser de primera línea para diabetes tipo 2, no ha demostrado un beneficio clínico significativo sobre la histología de la MASH en múltiples estudios. Si bien mejora las enzimas hepáticas y puede reducir la esteatosis por sus efectos insulinosensibilizantes, ensayos controlados no han mostrado reversión de la inflamación ni de la fibrosis con metformina en pacientes no diabéticos con MASLD. En consecuencia, las guías no recomiendan la metformina específicamente para tratar la MASH (31). Sin embargo, todo paciente con MASLD y diabetes debe seguir recibiendo metformina si está indicado para el control glucémico, dado su perfil cardiovascular favorable y la posibilidad de efectos hepáticos indirectos.

De igual modo, los ácidos grasos omega-3 (p. ej., DHA/EPA en aceite de pescado) han sido evaluados debido a sus propiedades antiinflamatorias. Un ensayo clínico en pacientes con MASH diabéticos no encontró diferencias significativas en la mejoría histológica entre omega-3 y placebo, a pesar de reducciones en los triglicéridos plasmáticos. La evidencia actual no respalda el uso de omega-3 como tratamiento específico de la MASH, aunque pueden emplearse para tratar la hipertrigliceridemia coexistente. Otros compuestos investigados con resultados negativos o poco concluyentes incluyen los fibratos, la colina, la N-acetilcisteína y los probióticos, por lo que ninguno ha sido incluido en las recomendaciones estándar (40).

Nuevas terapias farmacológicas en investigación

La necesidad insatisfecha de terapias aprobadas para la MASH ha impulsado numerosos ensayos clínicos en la última década. A continuación se resumen tratamientos emergentes que han mostrado resultados prometedores en estudios recientes de fase II/III:

Agonistas del GLP-1 (liraglutida, semaglutida): los agonistas del receptor de GLP-1, originalmente desarrollados para la diabetes tipo 2 y la obesidad, han demostrado efectos beneficiosos en la NASH, probablemente vinculados a la pérdida de peso y a acciones directas hepatoprotectoras. En el ensayo LEAN (36), la liraglutida (1,8 mg subcutáneo diario) durante 48 semanas logró la resolución de la MASH en el 39 % de los pacientes frente al 9 % en el grupo placebo, además de reducir la progresión de la fibrosis. Este fue un ensayo fase II aleatorizado que estableció la base para considerar al GLP-1 como blanco terapéutico en la MASH (36).

Más recientemente, el agonista más potente, la semaglutida, fue evaluado en un ensayo fase II multicéntrico de 72 semanas publicado en 2021. En dicho estudio, la semaglutida (0,4 mg subcutáneo diario) consiguió la resolución de la MASH sin empeoramiento de fibrosis en hasta el 59 % de los pacientes, comparado con el 17 % con placebo, una diferencia altamente significativa. No obstante, la mejoría en fibrosis ≥ 1 estadio no alcanzó significancia estadística con la semaglutida respecto a placebo en ese periodo, lo que sugiere que, si bien el fármaco elimina la actividad inflamatoria de la MASH eficazmente, la reversión de la fibrosis podría requerir tratamientos más prolongados o combinados.

Además de mejorar la histología hepática, la semaglutida indujo una pérdida de peso sustancial (~7 % - 10 %) y mejoró el control metabólico, factores beneficiosos para el pronóstico a largo plazo. Los eventos adversos reportados con agonistas GLP-1 en estos ensayos incluyen principalmente síntomas gastrointestinales (náuseas y/o vómitos) de intensidad leve a moderada, consistentes con lo conocido de esta clase, sin hallazgos de seguridad hepática específicos (37). Actualmente, se están llevando a cabo estudios fase III con semaglutida (dosis semanal de 2,4 mg) en pacientes con MASH y fibrosis avanzada, así como ensayos con agonistas duales (p. ej., tirzepatida, agonista combinado GLP-1/GIP) y agonistas triples, dada la promesa de esta vía terapéutica. Recientemente, los resultados del ensayo fase III ESSENCE han consolidado la evidencia sobre la semaglutida en pacientes con MASH y fibrosis significativa (F2-F3). En este estudio, más de 800 pacientes fueron seguidos durante 72 semanas, recibiendo semaglutida 2,4 mg subcutánea semanal o placebo.

Los resultados mostraron que el 62,9 % de los tratados con semaglutida alcanzaron la resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis, comparado con el 34,3 % en placebo, mientras que el 36,8 % logró mejoría ≥ 1 estadio de fibrosis sin empeorar la enfermedad (vs. 22,4 % en placebo). Además, aproximadamente un tercio de los pacientes obtuvo simultáneamente resolución de MASH y regresión de fibrosis. Estos beneficios se acompañaron de una pérdida ponderal promedio del 10,5 %, reducción significativa de ALT/AST y mejora en biomarcadores no invasivos. El perfil de seguridad fue consistente con lo conocido de los agonistas GLP-1, predominando efectos gastrointestinales leves a moderados y bajas tasas de discontinuación (41). En conjunto, la evidencia apoya que los agonistas GLP-1 mejoran la esteatohepatitis y son especialmente útiles en pacientes con obesidad o diabetes coexistente, representando una opción terapéutica emergente muy relevante.

Ácido obeticólico (agonista del receptor FXR): el ácido obeticólico (OCA) es un agonista semisintético del receptor farnesoide X, un sensor nuclear de ácidos biliares que modula el metabolismo de lípidos, la glucosa y la inflamación en el hígado. Fue el primer fármaco en mostrar eficacia antifibrótica en la MASH en un ensayo clínico de fase II. En el estudio FLINT, 72 semanas de OCA (25 mg/día) mejoraron la histología general de la NASH en el 45 % de los pacientes, frente al 21 % en grupo placebo (p = 0,002), y lograron una reducción significativa de la fibrosis hepática en comparación con placebo (42).

Estos resultados motivaron el gran ensayo fase III REGENERATE, cuyo análisis interino a 18 meses demostró que el OCA 25 mg alcanzó uno de sus desenlaces primarios: mejoría de la fibrosis ≥ 1 estadio sin empeoramiento de la MASH en el 23 % de los pacientes, comparado con 12 % en el grupo placebo (p = 0,0002). En contraste, el otro objetivo primario (resolución de la MASH sin empeorar la fibrosis) no fue estadísticamente diferente entre grupos a 18 meses (alrededor de 11 % - 12 % con OCA frente a 8 % placebo, p > 0,05). Estos hallazgos confirman el potente efecto antifibrótico del OCA, aunque su impacto sobre la inflamación en la MASH parece más modesto. Sin embargo, los efectos secundarios notables han frenado su aprobación hasta ahora. El más frecuente es el prurito, reportado por hasta el 51 % de los pacientes en el grupo OCA 25 mg, generalmente de intensidad leve a moderada, que llevó a la suspensión del tratamiento en algunos casos. Además, el OCA se asoció a elevaciones del colesterol LDL y reducciones del HDL, lo cual es relevante dada la alta carga cardiovascular de estos pacientes.

Si bien no se observaron diferencias en eventos adversos graves a 18 meses, la seguridad a más largo plazo y la incidencia de descompensación en aquellos con fibrosis muy avanzada requieren seguimiento (el OCA está contraindicado en cirrosis descompensada). En 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) decidió no aprobar el OCA para la MASH en esa instancia, solicitando más datos de eficacia clínica y seguridad. Actualmente, el ensayo REGENERATE continúa en fase de extensión para evaluar eventos clínicos a mayor plazo (38). En suma, el ácido obeticólico es un agente prometedor para revertir la fibrosis en la MASH y podría ser el primer fármaco aprobado si se confirman sus beneficios clínicos; no obstante, su perfil de tolerabilidad (prurito y efectos metabólicos) implica que probablemente se reserve para casos de MASH con fibrosis significativa, bajo estrecha supervisión médica.

Agonistas pan-PPAR (lanifibranor): dado que distintas isoformas de PPAR regulan vías de la patogénesis de la NASH (PPAR-α en oxidación de ácidos grasos, PPAR-δ en inflamación y PPAR-γ en sensibilidad a insulina), se ha desarrollado un agonista que activa simultáneamente los tres subtipos: el lanifibranor. En 2021 se publicaron resultados del ensayo fase IIb NATIVE, en el cual el lanifibranor (800 mg o 1200 mg diarios) fue evaluado durante 24 semanas en 247 pacientes con MASH. El lanifibranor alcanzó el objetivo primario con la dosis alta: un porcentaje significativamente mayor de pacientes logró una mejoría en la actividad de la MASH y en la fibrosis (definida por al menos una disminución de 2 puntos en un puntaje combinado SAF de actividad, que incluye inflamación y balonización, junto con mejora en fibrosis), en comparación con placebo.

Es notable que el lanifibranor produjo la resolución de la MASH (desaparición de la actividad inflamatoria y la balonización) en alrededor del 45 % de los pacientes a 24 semanas, frente al 19 % con placebo, y también una mejoría ≥ 1 estadio de fibrosis en una proporción superior al placebo (aunque la diferencia en fibrosis no alcanzó significancia estadística en ese punto) (40). Estos datos sugieren un efecto multifacético beneficioso: mejoras en metabolismo, inflamación y posiblemente fibrosis con un solo agente.

En cuanto a seguridad, el lanifibranor provocó principalmente eventos adversos leves, como congestión nasal y un aumento de peso modesto (~2 kg de media, posiblemente por mecanismos relacionados con PPAR-γ, similares a los de la pioglitazona). No se observaron signos de retención hídrica severa ni desequilibrios significativos en la seguridad cardiovascular en ese periodo corto. Actualmente, el lanifibranor se encuentra en un ensayo fase III en pacientes con fibrosis avanzada por MASH. De confirmarse los resultados, este agonista pan-PPAR podría convertirse en una terapia modificadora de la enfermedad integral para la MASH, abordando varias aristas de la enfermedad de manera simultánea (40).

Agonistas del receptor de hormona tiroidea β (resmetirom): el resmetirom (MGL-3196) es un agonista selectivo del receptor tiroideo β, diseñado para aumentar el metabolismo hepático de ácidos grasos y reducir la lipotoxicidad, sin los efectos cardíacos indeseados de la activación del receptor tiroideo α. En un ensayo fase II de 36 semanas, el resmetirom mostró una marcada reducción del contenido graso hepático medido por MRI-PDFF ya a las 12 semanas (reducción relativa ~33 % frente a 10 % con placebo; p < 0,0001), efecto que se mantuvo a 36 semanas.

Además, un mayor porcentaje de pacientes tratados con resmetirom experimentó una mejoría histológica de la NASH: en el grupo de dosis alta (80-100 mg diarios), aproximadamente 26 % - 30 % de los pacientes lograron la resolución de la MASH sin empeoramiento de la fibrosis, frente a ~10 % en el grupo placebo (p < 0,001). Si bien la muestra del estudio fue limitada, estos resultados sugieren una eficacia clínica importante.

El resmetirom también produjo mejorías en el perfil lipídico (disminución del LDL-colesterol ~15% - 20 %) y en marcadores inflamatorios, lo cual constituye un beneficio añadido en esta población de alto riesgo cardiovascular. Los efectos adversos más frecuentes con resmetirom fueron diarrea leve y náuseas transitorias en un subgrupo de pacientes, sin otros hallazgos significativos de toxicidad hepática, cardíaca ni tiroidea (43). Dado su perfil favorable, se han completado estudios de fase III (MAESTRO-NASH). Recientemente, se anunciaron resultados positivos: el resmetirom alcanzó ambos objetivos primarios regulatorios en un ensayo fase III, con una proporción significativamente mayor de pacientes con resolución de la MASH y con mejoría de la fibrosis ≥ 1 estadio respecto a placebo, tras 52 semanas de tratamiento. Con base en ello, se ha solicitado la aprobación a la FDA, por lo que el resmetirom podría convertirse en el primer medicamento aprobado específicamente para la MASH. De obtener autorización, su uso probablemente se orientará a pacientes con MASH activa y fibrosis significativa, monitorizando su eficacia mediante biopsias seriadas o métodos no invasivos, y vigilando efectos adversos (hasta ahora mínimos) durante tratamientos prolongados (43).

Otros agentes en desarrollo: sería extenso abordar todos los fármacos investigados para la MASH, pero vale la pena mencionar algunos con resultados recientes:

•  Análogos de FGF19/FGF21: estas hormonas peptídicas regulan el metabolismo energético. La pegbelfermina (FGF21 pegilado) y la efruxifermina (un análogo Fc-FGF21) han mostrado en fase II reducciones de grasa hepática y mejoría en la fibrosis en algunos pacientes. Por ejemplo, la efruxifermina, en un estudio de 16 semanas, llevó a una mejoría ≥ 1 estadio de fibrosis en ~50 % de pacientes frente a~10 % con placebo, junto con resolución de la MASH en una proporción significativa, aunque con efectos adversos como diarrea y reacciones en el sitio de inyección. Estos fármacos se encuentran en fases IIb/III actualmente (44).

• Inhibidores de ACC (acetil-CoA carboxilasa): moléculas como el firsocostat reducen la síntesis de ácidos grasos hepáticos. Han evidenciado disminución de la esteatosis por MRI, pero su tolerancia (elevación de triglicéridos plasmáticos) y eficacia en histología (modesta) limitan su avance en monoterapia. Se explora su uso en combinación con otros agentes (p. ej., con OCA y agonistas FXR) para potenciar efectos (45).

• Inhibidores de CCR2/CCR5 (cenicriviroc): este antifibrótico dirigido a la inflamación/macrófagos mostró en un estudio fase IIb cierta mejoría en la fibrosis a 1 año (20 % vs. 10 % con placebo; p = 0,02), pero no alcanzó el objetivo en el análisis final a 2 años. El desarrollo de cenicriviroc para la MASH fue suspendido tras resultados inconsistentes (46).

• Inhibidores de ASK1 (selonsertib): orientado a vías de estrés celular y apoptosis, tuvo resultados decepcionantes: dos ensayos fase III no mostraron diferencias en fibrosis frente a placebo, lo que llevó a la discontinuación de su desarrollo (47).

• Otros: varios fármacos con mecanismos novedosos siguen en pruebas, como inhibidores de la síntesis de ácidos grasos (p. ej., TVB-2640), estimuladores de AMPK y moduladores del microbioma (probióticos específicos o trasplante de microbiota fecal), entre otros. Hasta ahora, ninguno ha alcanzado resultados suficientes para recomendar su uso clínico general, pero la investigación permanece altamente activa. Se espera que combinaciones terapéuticas (p. ej., un agente metabólico+ un agente antifibrótico) puedan ofrecer efectos sinérgicos en el tratamiento de esta enfermedad multifactorial (48).

Es importante enfatizar que todos estos tratamientos en investigación se utilizan bajo protocolos de ensayos clínicos. Hasta que existan aprobaciones formales, el manejo farmacológico debe centrarse en los tratamientos con evidencia consolidada (la pioglitazona y la vitamina E en casos seleccionados), junto con la optimización de las condiciones metabólicas del paciente (control glucémico, lipídico y tensional) y la incorporación estricta de las medidas no farmacológicas ya descritas.