Epidemiología

El CP representa menos del 1 % de los casos de hiperparatiroidismo primario (HPTP) (7). Estimaciones en Estados Unidos indicaron que la incidencia anual global de CP aumentó de 2 a 11 casos por 10 millones/año entre 1974 y 2001, y se ha mantenido estable en alrededor de 10-13 casos por 10 millones/año desde el año 2001 (8). Por su parte, datos de Finlandia muestran que la incidencia anual de CP aumentó de 1,4 casos entre 1955 y 2000 a 7,1 casos por 10 millones entre el año 2000 y 2013 (9). En América Latina, aún no existen estudios poblacionales que permitan establecer la frecuencia de esta enfermedad. El aumento observado en la incidencia del CP podría ser consecuencia de una mayor tasa de detección, derivada de un cribado más amplio del calcio sérico, mejores técnicas diagnósticas y una mayor esperanza de vida, aunque también es posible que refleje un incremento real en el número de casos (7, 9).

El CP suele diagnosticarse entre la quinta y sexta décadas de la vida, generalmente 10 años antes que los adenomas paratiroideos benignos (APB), sin correlación significativa en la literatura con sexo, etnia, área geográfica o nivel socioeconómico (1, 6-7).

Predisposición genética

El CP se presenta con mayor frecuencia como una enfermedad esporádica, sin antecedentes familiares ni compromiso de otras glándulas, donde solo una minoría de los casos se manifiesta como un cáncer hereditario aislado y rara vez se asocia con varios tipos de neoplasia endocrina múltiple, tipo 1 (MEN1), tipo 2A (MEN2A), síndrome de hiperparatiroidismo-tumor mandibular (HPT-JT) e hiperparatiroidismo familiar aislado (10-11). El receptor sensor de calcio (CaSR) es una proteína involucrada en la homeostasis del calcio en condiciones de hipercalcemia, al reducir la secreción de la hormona paratiroidea (PTH). En CP y en HPT-JT, el CaSR está regulado a la baja en comparación con APB (7). El gen CDC73 es un gen supresor de tumores ubicado en el cromosoma 1q31 y se han identificado variantes patogénicas en el gen CDC73 en CP. Guarneri et al. (12) observaron variantes patogénicas en 9/15 pacientes con CP (60 %), donde solo tres de ellas eran germinales. Por su parte, Cui et al.(13) evaluaron la presencia de múltiples genes en muestras tumorales de CP recurrente o metastásico y encontraron variantes patogénicas en 9/19 (47 %). Este gen codifica la parafibromina, una proteína que regula la expresión génica y la inhibición de la proliferación celular. La ausencia de parafibromina, causada por variantes patogénicas en CDC73, hace que el tejido paratiroideo sea más propenso a la formación de carcinomas (12). Por ende, la recomendación actual de la OMS en la clasificación de tumores endocrinos paratiroideos es realizar siempre tinción para la parafibromina (14). Existen algunos predictores clínicos de enfermedad asociada a variantes patógenas de la línea germinal y de documentarse se benefician de las pruebas genéticas, estos incluyen individuos menores de 45 años con HPTP, antecedentes de paratiroidectomía fallida y antecedentes familiares de hipercalcemia u otra endocrinopatía (15). La clasificación de la OMS del año 2022 pone mayor énfasis en el CP, como una enfermedad potencialmente hereditaria asociada con HPT-JT, síndrome de hiperparatiroidismo familiar aislado y CP debido a variantes patógenas de la línea germinal CDC73 (14). Las variantes patogénicas en CDC73 también aumentan el riesgo de metástasis local y a distancia (16).

Presentación clínica

Las características clínicas en el CP ocurren como producto de la hipercalcemia grave y como resultado del aumento marcado de la PTH (3, 17). Al momento de la presentación, los hallazgos clínicos más prevalentes en el CP son, en orden de frecuencia: manifestaciones óseas y renales, fatiga, masa cervical palpable y síntomas neuropsiquiátricos (7, 10). El compromiso musculoesquelético incluye: osteopenia, osteoporosis, osteofibrosis, osteítis fibrosa quística, reabsorción subperióstica, fracturas patológicas y dolor óseo. En la disfunción renal, la hipercalcemia conlleva a nefrolitiasis e insuficiencia renal (10). Con frecuencia se presenta una masa cervical grande y palpable, que puede invadir los tejidos circundantes, como la tiroides, la tráquea y los ganglios linfáticos (17-18). El CP puede hacer metástasis en órganos distantes y existe una alta tasa de recurrencia si la resección del tumor primario no es completa (17, 19) (figura 1).

Figura 1. : Paciente con CP en seguimiento luego de cirugía en bloque Nota: imágenes A y B por PET/CT con 18F-colina. En la figura 1A se evidencia una recurrencia local; en la figura 1B se observan múltiples lesiones metastásicas óseas; y en la figura 1C se ven imágenes de TAC de tórax de muestras de nódulos pulmonares que corresponden a metástasis a distancia del CP.

Fuente: elaboración propia

Si bien el CP presenta características clínicas más graves en comparación con el APB, es crucial diferenciar entre ambos para que el tratamiento sea el adecuado. Un diagnóstico erróneo puede llevar a un tratamiento subóptimo y a peores resultados. El diagnóstico precoz y preciso, a menudo mediante un examen histopatológico, es crucial para optimizar el pronóstico de los pacientes con CP (17). El diagnóstico debe considerarse cuando coexisten el compromiso esquelético y la enfermedad renal, con una prevalencia reportada de 56 y 84 %, respectivamente. Además, es menos común que ambas aparezcan simultáneamente en la APB (10). Los APB no suelen ser invasivos y no se presentan metástasis (18). La extirpación quirúrgica de los APB generalmente produce una cura, mientras que el CP requiere de una cirugía más extensa y tiene un mayor riesgo de recidiva (19).

Diagnóstico

El estudio inicial incluye pruebas bioquímicas y radiológicas. El calcio y la PTH son la base del estudio bioquímico del CP (17, 20-21). En estos casos se encuentra un marcado aumento de las concentraciones corregidas de calcio total y PTH, donde esta última tiende a ser más alta en el CP que en el APB, pero aún más la amino-PTH, una forma extendida N-terminal de la PTH que se produce en exceso en el CP y que es muy rara en el APB (7).

La evaluación por imagen de las lesiones paratiroideas permite su localización antes de la cirugía y la distinción de tumores benignos de los malignos (7). La ecografía de cuello ha demostrado una sensibilidad del 71 %, con una especificidad del 100 % (5). Se pueden utilizar imágenes adicionales como TAC-4D, gammagrafía, resonancia magnética (RM) y tomografía con emisión de positrones con 18-flúor colina (PET/CT con 18F-colina). De estos, la combinación de imágenes como TAC-4D y gammagrafía-MIBI para localizar la lesión logra una sensibilidad cercana al 100 %, superior a la de cada método por separado (22).

Para distinguir lesiones paratiroideas benignas y malignas se ha utilizado un tamaño tumoral mayor de 30 mm, con una sensibilidad del 91 % y una especificidad del 92 % para el diagnóstico de CP en pacientes con HPTP (23). Algunos predictores clínicos prequirúrgicos del diagnóstico de CP pueden considerarse, tales como PTH 10 veces mayor al límite superior de la normalidad, masa palpable en cuello, glándula paratiroidea >3 cm o hipercalcemia grave caracterizada por uno de los siguientes: calcio total mayor a 12 mg/dl, de 3 a 4 mg/dl por encima del límite superior normal y relación de la PTH de 3ª/2ª generación >1 (14). Ni la biopsia por aspiración con aguja fina ni la citología se recomiendan en el estudio del CP, por el riesgo de romper la cápsula tumoral y aumentar la posibilidad de implantación tumoral (4, 24).

El diagnóstico final de malignidad debe basarse en el examen histopatológico de la pieza completa de la paratiroidectomía (14). Ciertas características histopatológicas son sugestivas de CP, pero el diagnóstico definitivo requiere de la presencia de invasión a los tejidos circundantes o el hallazgo de metástasis (7). Los tumores paratiroideos atípicos tienen algunas características que se observan con frecuencia en los CP, como actividad mitótica, atipia citológica, bandas fibrosas, adherencia a estructuras adyacentes, crecimiento trabecular y células tumorales dentro de la cápsula, pero carecen de invasión o metástasis inequívocas.

Los criterios histológicos para el diagnóstico patológico del CP no han cambiado, de acuerdo con la clasificación de tumores paratiroideos de la OMS del año 2022. El diagnóstico histológico del CP se limita a una neoplasia paratiroidea que muestra una de las siguientes características: (i) angioinvasión (invasión vascular), (ii) invasión linfática, (iii) invasión perineural (o intraneural), (iv) invasión maligna local en estructuras anatómicas adyacentes o (v) enfermedad metastásica documentada histológica o citológicamente (14). Además de contribuir al diagnóstico histopatológico, la invasión vascular es un predictor clínico, implicando un riesgo cuatro veces mayor de muerte o tasa de recurrencia a los cinco años y un riesgo 2,8/2,6 veces mayor de recurrencia general y muerte, respectivamente (4). Los marcadores de inmunohistoquímica (IHQ) son útiles en el diagnóstico de CP, donde parafibromina, galectina-3 y Ki-67 >5 % tienen la evidencia más fuerte para su uso en el diagnóstico de CP (14, 25-27).

Estadificación

Dada la baja incidencia del CP, no se ha establecido un sistema de estadificación estándar y generalmente se estadifica tomando en consideración si el tumor primario está confinado a la glándula paratiroides, si es extraglandular o si está asociado con metástasis a distancia (24). En una primera aproximación a un sistema de clasificación, Shaha y Shah (28) adaptaron el TNM con factores como el tamaño tumoral y la invasión a tejidos circundantes, sin embargo, sus estadios más elevados no lograron predecir un peor pronóstico (29). Luego, Talat y Schulte (4) incluyeron parámetros adicionales de patrones de invasión, sin tener en cuenta el tamaño tumoral, logrando predecir tanto recurrencia como riesgo de muerte (29). Finalmente, el AJCC (The American Joint Committee on Cancer) incluyó por primera vez la estadificación del CP en su octava edición, definiendo tumor, nódulo y metástasis, sin establecer estadios (30). Recientemente, se ha planteado emplear la clasificación del AJCC con la clasificación de riesgo previamente definida por Talat y Schulte (7). En la tabla 1 se describen los sistemas de estadificación del CP.

De un 10 % a un 30 % de los pacientes con CP ya presentan metástasis a distancia al diagnóstico, sobre todo en pulmón, hueso e hígado, y generalmente son funcionales (21, 31). La evaluación de la presencia de metástasis a distancia en pacientes con carcinoma de paratiroides debe considerarse en aquellos que presentan ciertos factores de riesgo. Dentro de ellos, la invasión de estructuras adyacentes como el tracto aerodigestivo superior, las concentraciones preoperatorias más altas de PTH y una resección completa (no R0) durante la cirugía inicial se asocian con un mayor riesgo de metástasis (32). Por su parte, un tamaño del tumor mayor a 3 cm confiere una peor supervivencia específica del cáncer, además de un mayor riesgo de metástasis (33-35). La TC (tomografía computarizada) en 4D se considera superior en localización de la enfermedad paratiroidea recurrente o persistente, comparado con la resonancia magnética nuclear (RMN). La TC permite una mejor diferenciación de las glándulas paratiroides, debido a su capacidad para capturar imágenes en diferentes fases de contraste, lo que ayuda a identificar la captación y el lavado de contraste, característicos de las glándulas paratiroides (36-37). Sumado a esto, las imágenes por TC no presentan tantos artefactos de movimiento en el cuello inferior y tienen un mejor rendimiento para observar los nódulos pulmonares (38). Del mismo modo, la gammagrafía SPECT/CT con Tc-99m-MIBI puede ser útil para localizar nódulos metastásicos, como se ha demostrado en casos de carcinoma de paratiroides con metástasis pulmonares (39-40). Por su parte, el PET con 18F-colina ha mostrado tener mayor sensibilidad y especificidad que otras técnicas de imágenes para localizar APB, pero aún queda por demostrar si este rendimiento es extrapolable a CP (41-42). Finalmente, el PET/CT con 18F-FDG puede tener un papel en la evaluación del metabolismo tumoral, la extensión de la enfermedad y la recurrencia en sitios inusuales. Las lesiones desdiferenciadas pueden mostrar una captación divergente con dos trazadores, con gran avidez por 18F-FDG y baja de 18F-colina, sin embargo, la evidencia para el uso de PET/CT con 18F-FDG en CP es limitado (43-44).

Tratamiento

La resección del tumor primario es el pilar del tratamiento inicial, así como el de la recurrencia local y las metástasis a distancia (7), sin embargo, el CP se considera una enfermedad bastante agresiva, con una tasa de recurrencia que asciende al 40-60 % y una media en la supervivencia global de 14,3 años (9). Estos resultados pueden estar relacionados con una tasa de error diagnóstico prequirúrgico mayor del 80 % y una precisión diagnóstica intraoperatoria basada en secciones congeladas de solo el 15 % y, como resultado, no se realiza cirugía radical, la cual ha demostrado reducir consistentemente la recurrencia posoperatoria, la necesidad de reintervención y mejorar la supervivencia del paciente (9).

Previamente, se han establecido ciertos predictores clínicos de los resultados quirúrgicos. Villar del Moral et al. (45) realizaron un análisis de 6863 pacientes sometidos a paratiroidectomía, donde 62 (0,9 %) presentaron CP. De ellos, 12 (19,3 %) fallecieron y 14 (22,6 %) sufrieron recidiva tumoral. Los autores encontraron que la ruptura tumoral intraoperatoria (HR (hazard ratio): 6,22 (1,19-32,36), p <0,03), la clasificación de Schulte en estadio III (HR: 6,22 (1,41-19,3), p<0,13) y la presencia de figuras mitóticas dentro de las células parenquimatosas (HR: 4,76 (1,21-18,21), p <0,22) fueron predictores de recurrencia tumoral. La ruptura tumoral intraoperatoria (HR: 58,71 (2,39-1439,96); p <0,013) y la recurrencia a distancia (HR: 38,74 (3,44-435,62), p <0,003) fueron predictores de muerte específica por CP.

Existen distintas opciones de manejo quirúrgico, la habitualmente elegida es la paratiroidectomía más hemitiroidectomía y linfadenectomía central, conocida como cirugía en bloque o radical; en algunos casos, se prefiere tiroidectomía total y además realizar linfadenectomía lateral (20, 24). En un estudio de cohorte realizado por Leonard-Murali et al. (46) en la National Cancer Database, la resección local en 522 participantes no conllevó a una mayor supervivencia general en un seguimiento medio de 60,4 meses; no obstante, al valorar el riesgo de recurrencia en el estudio NEKAR, la realización de paratiroidectomía más hemitiroidectomía produjo una reducción en el riesgo de recurrencia, comparado con la paratiroidectomía sola (Odds ratio (OR): 0,16 intervalo de confianza (IC) del 95 % 0,03-0,89, p = 0,04). Un estadio T bajo (OR: 2,65, IC 95 % 1,02-6,88, p = 0,045), el estadio N0 en el diagnóstico inicial (OR: 6,32, IC 95 % 1,33-30,01, p = 0,02), Ki-67 <10 % (OR: 14,07, IC 95 % 2,09-94,9, p = 0,007) y la remisión bioquímica posoperatoria (OR: 0,023, IC 95 % 0,001-0,52, p = 0,018) fueron predictores clínicos de recurrencia en los 32/83 participantes que presentaron recurrencia (38,6 %).

Debido a ello, se recomienda un seguimiento periódico con control bioquímico de PTH y calcio e imagenológico, con una ecografía de cuello, imágenes de paratiroides gammagráficas y una TC o RMN de cabeza, cuello y tórax, inicialmente cada 3-6 meses, luego cada año si hay una remisión sostenida (24). Si se detecta hipercalcemia recurrente o síntomas de reciente aparición como disfagia, dificultad para deglutir o ronquera, se debe descartar recurrencia o persistencia local con TC de cuello; si esta es negativa, se debe ampliar la búsqueda con tomografía computarizada de tórax y resonancia de abdomen y pelvis, PET con 18F-FDG o con 18F-colina para buscar metástasis a distancia (21, 47).

El tratamiento médico está dirigido a controlar los efectos de la PTH elevada y la hipercalcemia posterior. La mayor morbilidad del CP suele ser resultado de la hipercalcemia intratable, inducida por lesiones recurrentes o metastásicas inoperables. Los líquidos intravenosos y los bisfosfonatos se utilizan para reducir el calcio sérico como terapia de primera línea. Si el tratamiento de primera línea no es eficaz, se recomienda el uso de agentes calcimiméticos como cinacalcet, como tratamiento de segunda línea (7, 17). La evidencia para el manejo con denosumab proviene de informes de casos para el manejo de la hipercalcemia. Roukain et al. (48) informaron sobre el caso de un paciente de 87 años con CP que no toleró cinacalcet, la hipercalcemia no se controló con ácido zoledrónico y finalmente tuvo que suspenderse debido a insuficiencia renal. Recibió nueve dosis de denosumab en 20 meses, logrando el control de la hipercalcemia durante 3 años, sin hospitalizaciones en 10 meses. Por otra parte, Bowyer et al. (49) reportaron el caso de un hombre de 45 años con CP inoperable con metástasis en pleura, que fue tratado ineficazmente con cinacalcet y ácido zoledrónico, y que recibió seis ciclos de ciclofosfamida, 5-fluorouracilo y dacarbacina, además, se utilizó denosumab con dos dosis de carga y sus niveles de calcio se mantuvieron dentro del rango normal durante cuatro meses, pero finalmente falleció por complicaciones relacionadas con sus metástasis pulmonares. Se encontró una mutación somática de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1, según sus siglas en inglés).

Aunque el tratamiento médico podría mejorar el control bioquímico durante unos meses, los tratamientos sistémicos dirigidos al tumor guiados por perfiles genómicos y transcriptómicos para el CP han surgido como una opción de manejo alternativo (50). El uso de sorafenib se ha basado en la sobreexpresión en estudios tumorales del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR) y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), ambos involucrados en el crecimiento, la invasión y la metástasis tumoral. Por su parte, Makino et al. (51) revisaron en el año 2022, los casos de CP tratados con sorafenib, donde de los ocho reportados, la mitad tuvieron respuesta al manejo. En esa misma línea, Ying et al. (52) reportaron el caso de un hombre de 50 años, quien después de siete meses de cirugía de resección en bloque de CP, presentó recurrencia local y metástasis pulmonares, donde el panel genético documentó una variante en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) e inicialmente no respondió a gefitinib y everolimus, pero con manejo con anlotinib, un inhibidor multiquinasa, se logró una sobrevida de 19 meses. Más recientemente, se han descrito dos casos de respuesta rápida al tratamiento con lenvatinib en CP: Teleanu et al. (50) reportaron el caso de un hombre de 51 años con CP, donde cuatro años después de una paratiroidectomía, desarrolló metástasis pulmonares y óseas en la base del cráneo, con sobreexpresión del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1) y RET en el análisis molecular de la metástasis de base de cráneo; en dos periodos de manejo con lenvatinib, tuvo respuesta bioquímica. El segundo caso fue reportado por Ito et al. (53), quienes informaron sobre una mujer japonesa de 61 años con metástasis pulmonares y lumbares, sobreexpresión de VEGFR2 en la IHQ de la paratiroidectomía (mes 1) y suspensión de sorafenib (mes 7), debido al síndrome mano- pie. En ese caso, el lenvatinib (mes 14) controló rápidamente la hipercalcemia y disminuyó las metástasis pulmonares, pero dos meses después requirió suspensión debido a hematuria y trombocitopenia, presentó recurrencia local y falleció. Aparte del impacto en el CP, se ha demostrado en estudios de manejo del cáncer de tiroides que lenvatinib causa hipocalcemia en el 24 % de los casos, grado 3 o superior en el 8 % de ellos, mediante métodos dependientes e independientes de PTH (54-55).

Existen pocos datos sobre la efectividad y el momento de la radioterapia, donde esta puede no tener un impacto clínico significativo y puede dificultar cirugías posteriores, al igual que para otras opciones de tratamiento, como quimioterapia o inmunoterapia, para estos casos, la evidencia es limitada (7).