Introducción

El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se caracteriza por una elevación de la parathormona(PTH, según sus siglas en inglés) sérica, provocando hipercalcemia, hipercalciuria y, a veces, hipofosfatemia. Afecta predominantemente a personas de mediana edad, especialmente a mayores de 50 años, con una prevalencia del 0,8 %. En un estudio poblacional realizado en Escocia, la incidencia anual oscila entre 4 y6 casos por cada 10 000 personas-año, con una prevalencia del 0,8 % en doce años (1). La mayoría de los casos de HPTP provienen de un solo adenoma paratiroideo (85,0 %), mientras que otras etiologías incluyen la hiperplasia (5,0 %), los adenomas múltiples (<5,0 %), el cáncer (<1,0 %) y el adenoma paratiroideo atípico (0,5-4,4 %) (2-3).

El adenoma paratiroideo atípico (APA) se presenta como una causa poco frecuente que origina el hiperparatiroidismo, generalmente acompañado de hipercalcemia grave, dolor lumbar, pérdida de peso, hiporexia, lesiones orales y niveles elevados de PTH. Otras manifestaciones pueden incluir nefrolitiasis, lesiones óseas (como las lesiones de células gigantes o tumores pardos) y nódulos subcutáneos en la zona cervical (3-4). Este tumor presenta un potencial maligno incierto, lo que plantea dilemas diagnósticos y terapéuticos, presentando perfiles bioquímicos y clínicos más agresivos en comparación con las HPTP, caracterizadas por niveles elevados de calcio, PTH y fosfatasa alcalina, junto con adenomas de mayor tamaño (5-6).

A continuación, se describe el caso de una mujer con hipercalcemia con tumoración cervical palpable con múltiples lesiones óseas simulando metástasis óseas y que resultó ser un adenoma paratiroideo atípico de gran tamaño con múltiples tumores pardos.

Presentación del caso

Una paciente de 33 años originaria de Huaraz, Perú, informó haber experimentado un dolor musculoesquelético difuso desde hace un año, acompañado de una reducción de la fuerza muscular, que afectó particularmente a los músculos proximales, lo que dificultó su capacidad para subir escaleras. La debilidad y el dolor progresaron hasta el punto de necesitar el uso de silla de ruedas. Además, ha experimentado una disminución del apetito y una reducción de peso de unos 22 kg. Su historial incluye dolor lumbar recurrente tratado con analgésicos, sin radiografías ni evaluaciones de la función renal.

Dos meses antes de su hospitalización, la paciente desarrolló un tumor en el lado izquierdo de la mandíbula, lo que le provocó dificultades para comer debido a una lesión blanda en la cavidad oral. Tras una evaluación realizada por un cirujano de cabeza y cuello, una biopsia reveló una proliferación fusocelular fibroblástica caracterizada por la formación de células gigantes y hueso. Debido a la sospecha de HPTP, fue dirigida al departamento de Endocrinología del hospital.

A la exploración física presentó: 46 kg de peso, índice de masa corporal (IMC) de 18,6 kg/m², frecuencia cardiaca (FC) de 68 latidos por minuto, frecuencia respiratoria (FR) de 20 rpm, presión arterial (PA) de 110/72 mmHg, palidez y emaciación. Se observó un tumor a nivel mandibular izquierdo, mucosa oral seca y un tumor ulcerativo blando y no purulento a nivel premolar. Se palpaba un tumor no doloroso de aproximadamente 2 cm en el lóbulo tiroideo izquierdo, acompañado de una disminución de la fuerza muscular (3/5), así como dolor al mover las extremidades superiores e inferiores.

Los resultados de laboratorio revelaron un nivel corregido de calcio de 14,16 mg/dl (rango normal = 8,6-10,3 mg/dl), fósforo sérico de 1,2 mg/dl (rango normal = 2,5-4,8 mg/dl), fosfatasa alcalina (ALP) de 1183 UI/L (normal = <240 UI/l) y función renal normal. Se estableció un diagnóstico de hipercalcemia severa y se administró cloruro de sodio (ClNa) al 0,9 % de 1000 cc cada cuatro horas y 40 mg de furosemida por vía intravenosa, con una reducción de los niveles de calcio a 13,1 mg/dl. La PTH fue de 725 pg/ml (normal = 15-65 pg/ml).

Los resultados adicionales incluyeron un nivel de calcio urinario de 361 mg/día en 24 horas, creatinina sérica de 0,82 mg/dl, albúmina sérica de 3,69 g/dl (normal = 3,5-5 g/dl), hemoglobina de 7,7 g/dl (normal = 11-13 g/dl), T4 libre de 1,02 ng/dl (normal = 0,8-1,8 ng/dl), TSH de 1,68 UI/ml (normal = 0,5-5 UIU/ml) y niveles normales de prolactina de 16 ng/ml (normal = 5-25 ng/ml). Se le diagnóstico HPTP (adenoma paratiroideo frente a carcinoma paratiroideo) y deficiencia de vitamina D sérica (25 (OH) D) de 19,1 ng/ml (normal = 30-50 ng/ml) (tabla 1).

Imágenes diagnósticas

Un estudio que incluyó un examen óseo reveló las presentaciones típicas del HPTP. Se observó la presencia de osteopenia difusa acompañada de numerosos tumores pardos, también conocidos como osteítis fibrosa quística. Al analizar la radiografía de cráneo, se observaron múltiples lesiones líticas a nivel de calota craneal, lesión osteoblástica de aspecto benigno en seno frontal izquierdo, lesión esclerótica proyectada a nivel de huesos parietales y en rama mandibular izquierda (figura 1).

Además, en la tomografía computarizada (TEM) se observó, a nivel del maxilar izquierdo, una tumoración osteolítica expansiva con destrucción y remodelado cortical, múltiples lesiones osteolíticas en cuerpo de maxilar inferior, lámina escamosa de hueso temporal derecho, hueso frontal izquierdo y primeros arcos costales bilaterales (figura 2). En la TEM pélvica se observaron múltiples tumoraciones líticas expansivas en huesos ilíacos, pubis, sacro y fémur derecho (figura 3). La presencia de características de desmineralización fue evidente en todas las imágenes radiográficas, ratificada por una densitometría ósea en la que se observó osteoporosis a nivel de columna lumbar, caderas y antebrazos derechos. Por último, en los resultados de una ecografía renal se observó litiasis de 5,4 mm en el cáliz superior derecho y múltiples litiasis en ambos riñones.

Figura 1. : Radiografía de cráneo en incidencia anteroposterior (AP) y lateral (LAT) Nota. Laradiografía muestra múltiples lesiones que configuran un patrón apolillado a nivel de la calota craneal. El hueso frontal a nivel de su aspecto izquierdo muestra lesión radiopaca, esclerosada, de márgenes definidos, con transición estrecha y mide 33 mm × 28 mm.

Fuente: archivo de radiología del hospital.

Figura 2. : Tomografía axial computarizada de cuello en fase sin contraste. (A) Corte axial que muestra una lesión expansiva a nivel de la rama izquierda del maxilar inferior, que condiciona adelgazamiento de la cortical ósea. La lesiónpresenta densidad de partes blandas (UH 35-45); (B) Control a un año después de la cirugía, donde se observa una lesión expansiva en la rama izquierda del maxilar inferior de 35 mm × 23 mm, evidenciando disminución del tamaño respecto al estudio previo (40 mm × 38 mm).

Fuente: archivo de radiología del hospital.

Figura 3. : Tomografía computarizada. 3A) Lesionesexpansivas en ambos huesos ilíacos. En el ilíaco derecho, la lesión medía 137 mm × 108 mm × 100 mm, con nivel líquido-líquido y se extendía desde la espina ilíaca hasta el reborde acetabular, sin afectar la articulación coxofemoral derecha. En el ilíaco izquierdo, la lesión medía 120 mm × 87 mm × 50 mm, con nivel líquido-líquido; 3B) Un año después de la cirugía, se aprecian múltiples imágenes líticas en huesos ilíacos con bordes escleróticos que han disminuido en tamaño, las cuales deforman la cortical ósea.

Fuente: archivo de radiología del hospital.

Para la localización del tumor paratiroideo, se le tomó una ecografía de tiroides que mostró en el lóbulo tiroideo izquierdo (LTI) un nódulo sólido con área de degeneración coloide que midió aproximadamente 29,7 mm × 17,3 mm× 17,6 mm. En la TAC se observó una lesión neoformativa mixta de aspecto benigno, ubicada en región tiroidea posterior, la cual podía corresponder a adenoma paratiroideo izquierdo sin evidencia de infiltración en estructuras adyacentes (figura 4). Además, se realizó una gammagrafía SESTAMIBI con tecnecio 99 que confirmó la presencia de adenomas en el LTI sin ninguna lesión ectópica.

Tratamiento y evolución

Durante la hospitalización, el tratamiento de la hipercalcemia implicó la administración de ClNa al 0,9 % y de 40 mg de furosemida por vía intravenosa cada 12 horas. A pesar de estas intervenciones, los niveles séricos de calcio permanecieron elevados (11,2 mg/dl). Posteriormente, se administró una dosis intravenosa única de 4 mg de ácido zoledrónico y 50000 UI semanales de vitamina D3. Posteriormente, se incorporaron 30 mg de cinacalcet cada 12 horas. La cirugía se realizó con niveles calcio sérico corregido de 9,94 mg/dl, de 25 OH de vitamina D de 39 ng/ ml y niveles de partohormona intacta (PTHi) de 1011 pg/ml. La evaluación posoperatoria inmediata reveló una medición de PTHi inferior a 5,5 pg/ml. Transcurridas 24 horas después de la cirugía, los niveles de calcio disminuyeron a 6,4 mg/dl, presentando síntomas de síndrome hueso hambriento; el tratamiento consistió inicialmente en la administración de gluconato de calcio, seguido de una transición a la administración oral y al calcitriol.

Figura 4. : Corte axial de TAC de cuello, con fase sin contraste y contrastada. Nota. Seobserva lesión nodular hipodensa que no muestra realce significativo al medio de contraste, localizada a nivel posterior de lóbulo tiroideo izquierdo, el cual desplaza y deforma.

Fuente: archivo de radiología del hospital.

La histopatología en este caso fue característica de tumor atípico de paratiroides de 4,2 g (figura 5). El estudio de inmunohistoquímica presentó neoplasia con inmunofenotipo de origen paratiroideo (GATA-3 positivo) y estirpe celular endocrino (sinaptofisina positiva). La negatividad del marcador TTF-1 indicó que la neoplasia no presentaba origen tiroideo, por lo que se descartaron diagnósticos diferenciales de tumores tiroideos. El marcador Ki-67 indicó un índice proliferativo de 5,0-10,0 % (figura 6). En este caso, la diferenciación histológica respecto al carcinoma paratiroideo fue decisiva. La lesión evidenció atipias citológicas y mitosis ocasionales, sin embargo, no se encontró invasión capsular, vascular, perineural ni metástasis, criterios indispensables para establecer malignidad según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del año 2022 (7) y las guías internacionales vigentes (8-9). La tabla 2 resume los principales elementos comparativos entre el adenoma clásico, el APA y el carcinoma paratiroideo, incorporando aspectos como la presencia de necrosis, la frecuencia de mitosis atípicas, el índice proliferativo Ki-67, la expresión de galectina-3 y el riesgo de recurrencia. En nuestro caso, se documentaron cuatro mitosis por 10 mm² y un índice Ki-67 intermedio (5,0-10,0 %), hallazgos que si bien superan lo esperado en un adenoma convencional, permanecen dentro del rango descrito para APA. La ausencia de necrosis y de invasión capsular constituyó un criterio fundamental para descartar carcinoma.

Figura 5. : Secciones histológicas de adenoma de paratiroides atípico, tinción hematoxilina-eosina (H&E) 5A) Cápsulafibrosa (c) bien delimitada que rodea al adenoma paratiroideo (t). No se observa invasión capsular (4X); 5B) El adenoma comprime tejido paratiroideo no neoplásico (p) (10X); 5C) Neoplasia conformada por células monótonas, con atipia celular, de patrón sólido. 4 mitosis en 10 mm2 (40X)

Fuente: Servicio de Anatomía Patológica del hospital.

Figura 6.: Adenoma de paratiroides atípico, estudio de inmunohistoquímica. 6A) GATA-3positivo, tinción nuclear difusa (4X); 6B) Sinaptofisina positiva, tinción citoplasmática difusa (4X); 6C) TTF-1 negativo, indica que la estirpe celular no es tiroidea (4X); 6D) Ki-67, índice proliferativo del 5,0-10,0 %

Fuente: Servicio de Anatomía Patológica del hospital.

Tabla 2: Características diferenciales entre adenoma clásico, adenoma paratiroideo atípico y carcinoma paratiroideo, con los hallazgos del caso

Característica	Adenoma clásico (AC)	Adenoma paratiroideo atípico (APA)	Carcinoma paratiroideo (CP)	Hallazgos en el caso
Invasión capsular/vascular/ perineural	Ausente	Ausente	Presente	Ausente
Presencia de necrosis tumoral	Ausente	Generalmente ausente	Frecuente	No evidenciada
Mitosis atípicas frecuentes	Raras o ausentes	Ocasionales	Frecuentes	4 mitosis/10 mm²
Índice proliferativo Ki-67	<1,0-2,0 %	>4,0-5,0 %	Elevado (>10,0 %)	5,0-10,0 %
Expresión de galectina-3	Negativa	Frecuente positividad	Frecuente positividad	No reportada
Recurrencia o metástasis	No	Bajo (3,0- 5,0 %)	Alta	No en seguimiento inicial
Marcadores adicionales	No requeridos	Positividad frecuente para GATA-3 y sinaptofisina	Parafibromina negativa, CDC73 mutado	GATA-3 positivo, sinaptofisina positiva, TTF-1 negativo

Nota. Los hallazgos del caso se basan en el estudio histopatológico e inmunohistoquímico descrito en este manuscrito.

Fuente: adaptado de (7, 9, 23).

Desde el punto de vista inmunohistoquímico, la positividad para GATA-3 y sinaptofisina, junto con la negatividad de TTF-1, confirmó el origen paratiroideo y permitió excluir neoplasias tiroideas. En conjunto, estos hallazgos refuerzan que, pese a la presencia de rasgos atípicos, la ausencia de criterios invasivos respalda con solidez el diagnóstico de adenoma paratiroideo atípico. Debe destacarse, además, que en este escenario los diagnósticos diferenciales de mayor relevancia fueron el carcinoma paratiroideo y, de manera excepcional, las neoplasias neuroendocrinas productoras de PTH, descritas en muy pocos reportes de la literatura (10).

Se observó una evolución favorable. Al cabo de un mes presentaba niveles de osteocalcina de 175 ng/ml. Tras tres meses de monitorización, los niveles de fosfatasa alcalina, calcio y PTH estaban dentro de los límites normales, mientras que los niveles de osteocalcina disminuyeron a 32,4 ng/ml. Al año de seguimiento se evidenció la disminución de las lesiones óseas. La paciente mantiene una mejoría clínica, bioquímica y radiológica sostenida durante dos años de seguimiento.

Discusión

El HPTP se origina principalmente de adenomas paratiroideos, que representan el 85,0 % de los casos. Otras causas incluyen hiperplasia (5,0 %), adenomas múltiples (<5,0 %), cáncer (<1,0 %) y, en menor medida, el APA, que constituye aproximadamente del 0,5 % al 4,4 % de los casos, con una recurrencia del 3,0 % (2-3). En este caso, la paciente presentó una hipercalcemia severa que requirió tratamiento de emergencia con hidratación intensiva y furosemida bajo vigilancia estrecha, además de ácido zoledrónico como terapia específica. La reposición con solución salina sigue siendo la medida inicial más efectiva, pues corrige la depleción de volumen y favorece la calciuresis (11-12). El uso de furosemida, anteriormente recomendado, no ha demostrado un beneficio sostenido y puede asociarse a complicaciones electrolíticas, por lo que se reserva para situaciones seleccionadas, como en pacientes con riesgo de sobrecarga de volumen (13-15). En el presente caso, su empleo fue transitorio y limitado al contexto crítico, mientras se establecía el tratamiento definitivo.

Posteriormente, en el posoperatorio inmediato, la paciente presentó hipocalcemia persistente con hipofosfatemia tras la paratiroidectomía se alinea con un síndrome de hueso hambriento (SHH) más que con hipoparatiroidismo posquirúrgico, ya que este último suele cursar con hiperfosfatemia (16-18). La combinación de tumores pardos y enfermedad ósea avanzada explica el alto riesgo de SHH. Aunque se administró ácido zoledrónico 12 días antes de la intervención (una medida con acción profiláctica bien respaldada para reducir la incidencia de SHH) y se suplementó con vitamina D, estas acciones no impidieron el desarrollo del SHH, lo cual resalta que, si bien son útiles, no siempre resultan suficientes en pacientes con remodelado óseo severo (19-20).

Un APA es una neoplasia de paratiroides con un potencial maligno incierto, caracterizada por la presencia de células principales, así como células oncocíticas y transicionales en cantidades variables. Aunque presenta características citológicas y morfológicas atípicas preocupantes, no cumple con los criterios histológicos de malignidad, como invasión capsular, vascular, perineural, invasión de tejido adyacente o metástasis. Estas lesiones requieren de un seguimiento clínico posterior a la escisión (21-23). En términos de inmunohistoquímica, muestran una expresión significativa de marcadores como el índice Ki-67 >4,0 %, la galectina-3 y el producto génico proteico (PGP) 9.5, útiles para el diagnóstico diferencial (24). La mayoría de los casos son esporádicos, aunque también pueden asociarse con hiperparatiroidismo primario familiar, el síndrome hiperparatiroidismo-tumor de mandíbula (HPT-JT, según sus siglas en inglés) y MEN1 (siglas en inglés para neoplasia endocrina múltiple tipo 1). En los casos esporádicos, hay una mayor prevalencia en mujeres, mientras que en los casos familiares la distribución por género es similar. La progresión de la neoplasia benigna a maligna no está claramente definida, aunque el perfil genético (mutación CDC73) de los APA se asemeja más al del carcinoma de paratiroides (7). Ecográficamente, los APA presentan características como ecotextura alterada, cambios quísticos secundarios y calcificaciones, con el vaso de alimentación polar como signo característico (25).

Un APA gigante es una afección rara y compleja, con un peso que suele superar los 3,5 gramos y frecuentemente mide más de 2 cm.

Se han documentado masas de hasta 122 gramos y tamaños de hasta 9 cm × 6 cm × 4 cm (26-28). Estos adenomas suelen asociarse con formas más severas de HPTP, incluyendo manifestaciones como osteítis fibrosa quística (OFC), también conocida como tumor pardo. Esta es una presentación ósea benigna poco común que puede complicar el hiperparatiroidismo primario o secundario y a veces confundirse con neoplasias malignas, debido a las lesiones osteolíticas observadas en estudios de imagen. La OFC se caracteriza por múltiples lesiones óseas con abundantes células gigantes, resultado del exceso de actividad osteoclástica y la acumulación de hemosiderina, debido a una mayor secreción de parathormona (PTH) (29-31).

Los tumores pardos suelen aparecer como masas palpables en huesos como la mandíbula, el maxilar, la clavícula, las costillas, el fémur y los huesos pélvicos (32-33). Los tumores pardos deben considerarse en el diagnóstico diferencial de lesiones líticas óseas y carcinoma metastásico.

La afectación mandibular en el hiperparatiroidismo primario es infrecuente, reportándose en menos del 5,0-10,0 % de los casos (29, 34). En este contexto, el tumor mandibular de gran tamaño observado en la paciente del presente caso adquiere especial relevancia, sobre todo al asociarse con múltiples tumores pardos en otros huesos, una combinación que puede simular metástasis óseas y obliga a considerar al hiperparatiroidismo dentro del diagnóstico diferencial.

Asimismo, el adenoma paratiroideo atípico presenta, con mayor frecuencia, mutaciones en el gen CDC73, con pérdida de parafibromina hasta en un 30,0 % de los casos (9, 23). Este hallazgo se asocia con un curso más agresivo y mayor riesgo de recurrencia, lo que hace recomendable complementar el estudio histopatológico con inmunohistoquímica y, cuando sea posible, análisis genético, a fin de orientar el pronóstico y el seguimiento clínico (5), lo que subraya la importancia de detectar tempranamente el hiperparatiroidismo mediante análisis de calcio y PTH sérica (35). Existe una relación entre el tamaño del adenoma y la gravedad de los síntomas, así como la aparición de crisis paratiroidea y mortalidad, lo que refleja el impacto sistémico de estos adenomas grandes (28, 36-37). Aunque los APA gigantes pueden provocar hipercalcemia severa, no todos los pacientes presentan crisis de calcio al inicio, lo cual subraya la necesidad de detección temprana y tratamiento adecuado para prevenir complicaciones como las convulsiones hipercalcémicas (38).

Las opciones de tratamiento para el adenoma paratiroideo atípico incluyen la extirpación quirúrgica de las lesiones, siendo el enfoque más efectivo, aunque puede complicarse debido al riesgo de complicaciones posoperatorias (39). Cuando la cirugía no es viable o en casos recurrentes, la terapia dirigida y la inmunoterapia han mostrado ser prometedoras, con informes de éxito en casos individuales (40-41). Además, el seguimiento a largo plazo es fundamental para detectar signos de recurrencia o progresión a carcinoma de paratiroides, dado el potencial maligno incierto de los APA (42).

La rara aparición de osteítis fibrosa quística(OFC) en la práctica clínica actual, gracias a la detección temprana del PHPT, resalta la necesidad de biomarcadores precisos para evaluar el avance de la enfermedad y la efectividad del tratamiento, como calcio, fósforo, fosfatasa alcalina y PTH. La osteocalcina, una proteína producida por osteoblastos, es esencial para el metabolismo óseo y actúa como biomarcador importante de la formación y reestructuración ósea. Su función como indicador de recambio óseo refleja la variabilidad del metabolismo óseo asociado con el PHPT. Niveles elevados de osteocalcina indican mayor actividad osteoblástica en respuesta a la resorción ósea aumentada debido a niveles altos de PTH, siendo útil para evaluar la efectividad de procedimientos como la paratiroidectomía (PTX) (43-46). Tras la PTX, se ha observado una normalización de los niveles de osteocalcina, sugiriendo una intervención quirúrgica efectiva(47). La utilidad clínica rutinaria de la osteocalcina es limitada en pacientes con hiperparatiroidismo primario sin complicaciones. En este caso, la medición de osteocalcina aportó información complementaria sobre el recambio óseo, más allá de la normalización de calcio y fósforo séricos. Su determinación permitió valorar la actividad osteoblástica y la recuperación esquelética tras la PTX, lo que es especialmente relevante en pacientes con tumores pardos y alto recambio óseo. Además, se ha descrito que niveles elevados de osteocalcina predicen mayor riesgo de SHH y de elevación persistente de PTH posoperatoria (44-45, 48).

Conclusiones

El caso presentado demuestra cómo un APA de gran tamaño puede simular una enfermedad metastásica, generando un reto diagnóstico importante. Gracias a una evaluación clínica e imagenológica adecuada, se logró un diagnóstico certero y un tratamiento quirúrgico oportuno, con recuperación progresiva y sostenida. Este caso subraya la importancia de considerar causas endocrinas en cuadros óseos agresivos y la necesidad de un seguimiento cercano para evitar complicaciones y asegurar una buena evolución a largo plazo.

Contribución de los autores

Javier Murillo Valle: conceptualización, investigación, redacción del borrador original, revisión y administración del proyecto; Karla Beatriz Gómez Leyva: investigación, redacción del borrador original y revisión; Rosa Jannet Bazalar Saavedra: investigación, redacción del borrador original y revisión.

Declaración de fuentes de financiación

Este trabajo ha sido autofinanciado por los autores. No se ha recibido apoyo económico por parte de instituciones públicas ni privadas.

Conflictos de interés

Los autores declaran que no existen conflictos de interés relevantes para la publicación de este manuscrito.

Implicaciones éticas

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de la paciente para la presentación del caso clínico, incluyendo el uso de información clínica, imágenes diagnósticas y fotografías histopatológicas. Se ha respetado en todo momento la confidencialidad y anonimato de la paciente.