Hipertensión arterial

Es la comorbilidad cardiovascular más frecuente, con una prevalencia estimada de alrededor del 50 % que puede aumentar hasta el 64 % durante el seguimiento. Suele presentarse de manera conjunta con otros factores de riesgo, como la obesidad y la diabetes mellitus, y se asocia con un incremento en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (6).

La fisiopatología no está completamente clara.

Entre los mecanismos propuestos se encuentran:

• 1. Aumento del volumen plasmático: se ha demostrado, en modelos murinos y humanos, un efecto antinatriurético mediado por una mayor actividad de los canales de sodio (ENaC), inducida por la GH (7-8). También se describe un aumento en la secreción de aldosterona (9) y una menor producción de péptido natriurético auricular (10).

• 2. Disfunción endotelial con incremento de la resistencia vascular periférica: existe evidencia in vitro de que el IGF-1 estimula la producción de angiotensinógeno, con el consecuente efecto vasoconstrictor de esta glucoproteína (11). También se ha observado un aumento en el remodelado hipertrófico de las arterias, una menor respuesta vasodilatadora al óxido nítrico y una hiperactivación del sistema simpático (12-13). Lo anterior explica la mayor prevalencia de hipertensión arterial diastólica en comparación con la hipertensión arterial sistólica, así como una alta prevalencia del patrón non-dipper (presente en hasta la mitad de los pacientes con acromegalia, en comparación con aquellos que tienen HTA esencial) (14-15).

• 3. La coexistencia de apnea obstructiva del sueño: al igual que en la población general, constituye un factor de riesgo reconocido para el desarrollo de hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular (16).

Diabetes mellitus

Se estima una prevalencia promedio del 30 %(17). La edad, el índice de masa corporal (IMC), la historia familiar, la duración de la enfermedad y la concentración de IGF-1 al momento del diagnóstico son factores de riesgo para desarrollarla. Su presencia está relacionada con un aumento en la mortalidad cardiovascular y, posiblemente, también en la incidencia de cáncer (17-18).

El grupo ACRO-DM hizo un seguimiento de los pacientes con acromegalia y DM durante aproximadamente 6 años y encontró una asociación positiva con la mortalidad, con un hazard ratio (HR) de 1,58 (IC 95 %: 1,12-2,23) para mortalidad general y de 2,11 (IC 95 %: 1,09-4,1) para mortalidad cardiovascular (19-20). Esto, en términos prácticos, implica una duplicación del riesgo de mortalidad cardiovascular en pacientes con acromegalia y DM, en comparación con pacientes con acromegalia sin DM. Además de asociarse con un mayor riesgo de muerte, se ha relacionado con una mayor prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda, así como de disfunción sistólica y diastólica (17, 21).

En cuanto a la fisiopatología, a diferencia de la resistencia a la insulina observada en la población general, en la acromegalia este fenómeno presenta características fisiopatológicas particulares. La resistencia inducida por la GH se explica principalmente por su efecto lipolítico sobre el tejido adiposo, con aumento de los ácidos grasos libres circulantes, lo que interfiere con la señalización insulínica a nivel hepático y muscular. Este mecanismo se combina con un efecto anabólico sobre el músculo esquelético, generando un fenotipo caracterizado por una mayor masa muscular y una reducción relativa del tejido adiposo visceral, lo que podría conferir una protección parcial frente al desarrollo de enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica. Sin embargo, la exposición sostenida al exceso hormonal puede conducir al agotamiento progresivo de la función de las células β pancreáticas y a la aparición de diabetes mellitus. De manera paradójica, el tratamiento efectivo de la acromegalia suele asociarse con un incremento de la masa grasa, pese a la mejoría del metabolismo glucémico (22).

Dislipidemia

Más del 60 % de los pacientes con acromegalia presentan alteraciones lipídicas caracterizadas por niveles elevados de colesterol total, LDL, VLDL, triglicéridos y lipoproteína(a) (Lp(a)) junto con una reducción del colesterol HDL. El exceso de GH disminuye la actividad de la lipasa hepática y de la lipoproteína lipasa, lo que limita el aclaramiento de los triglicéridos y favorece el incremento de VLDL. Este perfil dislipidémico -caracterizado por la elevación de LDL-C, partículas de LDL pequeñas y densas, VLDL, TG y Lp(a), en conjunto con valores bajos de HDL-C- constituye un sustrato altamente proaterogénico que contribuye de manera significativa al riesgo cardiovascular aterosclerótico en pacientes con acromegalia (23-24).

Arritmias cardiacas

Tienen una prevalencia que oscila entre el 7 % y el 40 %. Estas incluyen fibrilación auricular paroxística, taquicardia supraventricular, latidos ectópicos, taquicardias ventriculares, bloqueo de rama derecha y síndrome del seno enfermo (25). Lombardi et al. reportaron que las contracciones ventriculares prematuras se presentaron hasta en el 33 % de los pacientes, mientras que las contracciones auriculares prematuras alcanzaron una frecuencia del 16,6 % (26). Por su parte, Melkozerov et al. identificaron que las arritmias y los trastornos de la conducción estaban presentes en el 42 % de los pacientes con acromegalia, siendo la bradicardia sinusal (19,1 %) y los bloqueos de rama (14,5 %) los hallazgos más prevalentes. Estos trastornos fueron más frecuentes en hombres y en aquellos con mayor duración de la enfermedad (27).

Los mecanismos fisiopatológicos que explican la elevada frecuencia de arritmias en la acromegalia se relacionan principalmente con los efectos crónicos del exceso de GH e IGF-1 sobre el miocardio. La exposición prolongada a estas hormonas favorece la hipertrofia ventricular, la fibrosis intersticial y las alteraciones estructurales del sistema de conducción, creando un sustrato anatómico y eléctrico óptimo para la aparición de arritmias (25). La fibrosis miocárdica, detectada mediante resonancia magnética cardíaca, se ha asociado directamente con los trastornos de la conducción y con el desarrollo de taquicardias ventriculares complejas (25, 27). Además, se ha descrito que estos pacientes pueden presentar prolongación del intervalo QT, condición que incrementa la inestabilidad eléctrica y favorece la aparición de arritmias malignas (23).

Valvulopatías

La válvula mitral es la más frecuentemente comprometida en las personas con acromegalia, seguida por la válvula aórtica. En comparación con individuos sin la enfermedad, hasta el 64 % de los pacientes con acromegalia pueden presentar alguna alteración en la válvula mitral, incluyendo calcificaciones, engrosamiento y fibrosis de las valvas. Estas mismas anomalías pueden observarse en la válvula aórtica hasta en el 48 % de los casos (28).

En cuanto a la insuficiencia valvular, su frecuencia varía entre diferentes cohortes y depende de los criterios diagnósticos empleados. La insuficiencia mitral leve puede encontrarse en aproximadamente el 10 al 26 % de los pacientes, mientras que la insuficiencia aórtica leve se presenta en alrededor del 17 al 31 % de los casos (28). Por su parte, la insuficiencia mitral y aórtica de grado moderado a severo se reporta en el 11 % y el 6 % de los pacientes, respectivamente (29).

El compromiso valvular descrito se asocia con el acúmulo de matriz extracelular y mucopolisacáridos en las valvas, lo que genera disfunción estructural y conduce a una insuficiencia valvular progresiva. Además, puede desarrollarse ectasia de la raíz aórtica a medida que progresa la hipertrofia ventricular, lo cual contribuye a la disfunción de la válvula aórtica. Este conjunto de cambios fisiopatológicos y anatómicos se vuelve más evidente a medida que aumenta la duración de la enfermedad (30).

Cardiomiopatía acromegálica

La cardiomiopatía acromegálica se define como la presencia de alteraciones morfológicas y funcionales del corazón en ausencia de otra etiología que lo explique (31). Su evolución clásica se describe en tres fases progresivas: inicialmente se desarrolla hipertrofia ventricular; posteriormente aparece disfunción diastólica; y, en estadios avanzados, se presenta la disfunción sistólica (32).

La prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) varía ampliamente según el método diagnóstico empleado. Los estudios basados en ecocardiografía reportan cifras entre el 11 % y el 80 % (33), mientras que con técnicas más precisas, como la resonancia magnética cardíaca, esta frecuencia puede ser tan baja como el 5 % (34).

En las etapas iniciales de la enfermedad, se ha documentado una mayor activación de los receptores de IGF-1 en los miocitos, lo que promueve la expresión de genes específicos del músculo cardíaco como la troponina 1, la cadena liviana 2 de miosina y la actina alfa. Esto conduce a una mayor síntesis de proteínas sarcoméricas y al consecuente desarrollo de hipertrofia, especialmente en el septum interventricular y la pared posterior del ventrículo izquierdo (32, 35). Este aumento en la masa miocárdica también se ve favorecido por el incremento de la poscarga, asociado a la retención de sodio y agua inducida por GH e IGF-1 (36).

Estudios basados en resonancia magnética cardíaca han demostrado que, a diferencia de otras formas de hipertrofia cardíaca, los pacientes con acromegalia presentan una menor cantidad de grasa tanto en el miocardio como en el tejido epicárdico. La hipertrofia ventricular característica de esta enfermedad no se explica únicamente por el aumento del tamaño de los miocitos, sino también por la expansión del espacio extracelular. Dicho aumento se asocia principalmente con el depósito de colágeno y mucopolisacáridos, así como con la presencia de un infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario. En conjunto, este patrón de incremento de los compartimentos intra- y extracelulares constituye una característica distintiva de la cardiomiopatía acromegálica y permite diferenciarla de la hipertrofia ventricular secundaria a la hipertensión arterial convencional (37).

Además, se han planteado otras hipótesis, como la presencia de edema miocárdico transitorio secundario al efecto antinatriurético de la GH y la posible acumulación de lípidos ectópicos en los cardiomiocitos. No obstante, estos hallazgos no han sido consistentes en todos los estudios (37-38). Durante esta fase temprana, el IGF-1 también contribuye a una mayor entrada de calcio y a una mayor sensibilidad de los miocitos a este ion, lo que se manifiesta como una contractilidad hipercinética (32).

A medida que la hipertrofia progresa, se desarrolla fibrosis intersticial, lo que lleva al deterioro de la función diastólica (25). La prevalencia de esta disfunción es variable según los criterios diagnósticos empleados: cuando se utiliza la relación E/A, oscila entre el 45 % y el 59 %; mientras que, al evaluarse con el ratio E/Em, se estima alrededor del 35 % (39-40). Estudios más recientes han reportado prevalencias menores, cercanas al 13 % (41).

En la etapa final de la cardiomiopatía acromegálica, se desarrolla disfunción sistólica que puede progresar a insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. Esta complicación es infrecuente, presentándose en menos del 3 % de los pacientes en cohortes antiguas. No obstante, cuando se presenta, es una condición grave, con tasas de mortalidad que alcanzan hasta el 37 % (42).

Enfermedad coronaria

Los datos disponibles sobre la frecuencia de la enfermedad coronaria son variables. En general, las cifras reportadas son comparables a las observadas en la población general, con tasas que oscilan entre el 2,5 % y el 12 %, sin haberse demostrado un impacto directo de la GH ni del IGF-1 sobre la íntima coronaria ni sobre la progresión de la aterosclerosis (43).

Grandes registros de pacientes con acromegalia respaldan estos hallazgos. Por ejemplo, una cohorte alemana reciente, que incluyó a 479 individuos, reportó una incidencia ajustada de infarto agudo de miocardio (IAM) similar a la de

la población general. No obstante, hasta el 94 % de aquellos que sufrieron un evento cardiovascular (IAM o accidente cerebrovascular) presentaban antecedente de hipertensión arterial, lo que subraya su papel predominante como factor de riesgo en esta enfermedad (44).

De forma concordante, la cohorte coreana publicada por Hong et al., que incluyó a 1874 pacientes con acromegalia, encontró una incidencia de IAM del 0,75 % durante un seguimiento promedio de 7,4 años, sin diferencias estadísticamente significativas respecto a la población general (45).

Por otro lado, autores como Jayasena et al. observaron que una mayor exposición acumulada a GH se asoció con una mayor prevalencia de cardiopatía isquémica (3). Sin embargo, no se ha logrado establecer con certeza si esta relación obedece a un efecto directo de las hormonas, por lo que la posible asociación entre la acromegalia y la enfermedad coronaria parece estar principalmente mediada por la mayor prevalencia de factores de riesgo tradicionales que sí participan activamente en la fisiopatología cardiovascular, tales como la HTA, la DM y la dislipidemia (43).

La presencia de enfermedad coronaria aterosclerótica en la acromegalia también se ha investigado de manera indirecta mediante la evaluación del puntaje de calcio coronario. En un estudio de casos y controles que incluyó a 56 pacientes, no se encontraron diferencias significativas en el puntaje de calcio ni en el puntaje de Framingham entre los sujetos con acromegalia y los controles, incluso después de ajustar por los principales factores de riesgo cardiovascular (46).

Enfermedad cerebrovascular

El riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) como evento cardiovascular mayor en pacientes con acromegalia ha sido motivo de debate. En cohortes antiguas con tamaños de muestra reducidos, se llegó a reportar hasta un riesgo cuatro veces mayor de ACV en pacientes con adenomas hipofisarios. No obstante, estos estudios incluyeron períodos de seguimiento en los que una proporción considerable de los participantes había recibido tratamiento con radioterapia, lo que probablemente influyó en la incidencia de estos eventos (47).

Por el contrario, datos más recientes provenientes de un estudio multicéntrico alemán no demostraron un aumento significativo en la incidencia de ACV en esta población. En dicha cohorte, el riesgo fue comparable al de la población general, con un índice de incidencia estandarizado (SIR, por sus siglas en inglés) de 1,17 (IC 95 %: 0,66-1,93), lo que no alcanzó significación estadística. Hallazgos similares se observaron en otras investigaciones contemporáneas, que igualmente reportaron tasas de enfermedad cerebrovascular sin diferencias relevantes frente a la población general (45).

En la tabla 1 se resume la epidemiología, características principales y mecanismos fisiopatológicos de las comorbilidades cardiovasculares asociadas con la acromegalia.

Efectos del control bioquímico en la enfermedad cardiovascular

Como se ha descrito a lo largo del texto, los pacientes con acromegalia tienen una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos y, por lo tanto, constituyen una población vulnerable para el desarrollo de eventos cardiovasculares mayores. No obstante, los estudios que han evaluado el impacto del control bioquímico de GH e IGF1 en este tipo de desenlaces son escasos.

Colao et al., en 2009, realizaron un seguimiento prospectivo a 5 años en 45 pacientes tratados con análogos de la somatostatina y evaluaron la relación entre el control bioquímico y los parámetros cardiovasculares y metabólicos. Los resultados demostraron que alcanzar valores normales de GH e IGF-1 reduce la prevalencia de hipertensión arterial, hipertrigliceridemia y DM (48).

De forma similar, Heydari et al., en 2021, publicaron un estudio retrospectivo que incluyó a 102 pacientes con acromegalia, todos tratados quirúrgicamente, de los que se obtuvieron datos entre los 3 y 12 meses posteriores a la intervención. El estudio tuvo como objetivo demostrar el impacto del eje GH/IGF-1 en los factores de riesgo cardiometabólicos. Los resultados demostraron que, para el grupo sin control de la enfermedad, definido como una GH > 1 ng/ml e IGF-1 > el límite superior de la normalidad, un incremento de GH de 1 ng/ml se relacionaba con un aumento de 2 mg/dl en la glucosa en ayunas, de 0,5 mmHg en la presión arterial sistólica y de 0,9 mmHg en la presión arterial diastólica. Además, posterior al análisis multivariado, la GH se relacionó con un aumento del riesgo de diabetes mellitus (OR: 1,2, IC 95 %: 1,0-1,4) (49).

Con respecto a la cardiomiopatía acromegálica, la evidencia es heterogénea. Hasta el momento, el beneficio más claro del control bioquímico se observa en la disminución de la masa ventricular izquierda, sin un impacto relevante en otros parámetros, como la función sistólica y la diastólica (50).

Finalmente, en cuanto a los eventos cardiovasculares mayores, la evidencia arroja resultados variables. Sardella et al. encontraron, en su cohorte retrospectiva de 200 pacientes en Italia, que, si bien lograr el control de la enfermedad reduce la incidencia de diabetes mellitus e hipertensión arterial, este beneficio no se traduce en una menor cantidad de IAM, ACV y muerte de origen cardiovascular (51). Por su parte, Orne et al. realizaron un análisis retrospectivo del registro británico de acromegalia, con 1845 pacientes, y reportaron que el control riguroso de GH (<1 µg/L o < 2,5 µg/L) puede normalizar la mortalidad, acercándola a lo esperado en la población general, especialmente en las causas cardiovasculares y respiratorias, sin un impacto significativo en la mortalidad de origen cerebrovascular. Sin embargo, este desenlace no alcanzó significancia estadística y la conclusión se basó solo en la tendencia del hazard ratio, por lo que tampoco permite establecer una conclusión definitiva (52). En la tabla 2 se resumen los resultados de los estudios previamente mencionados.